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肺癌罕見突變靶向門診開啟診療一體化新征程！

據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球最新癌癥負擔數據顯示^[1]，肺癌全球發病率位居第二位，全球死亡率第一。其中絕大部分肺癌病理類型為非小細胞肺癌（NSCLC），既往晚期NSCLC治療方法局限于化療。

近年來隨著分子生物學的快速發展，NSCLC中發現了更多的基因突變，針對不同基因突變的靶向藥物不斷面世，使有基因突變的肺癌患者，特別是晚期肺腺癌患者獲得了更多治療方案。醫學界腫瘤頻道特邀上海交通大學附屬第一人民醫院張旻教授就相關話題進行觀點分享。

這些患者求醫有門了！

近年來，越來越多的突變頻率較低的肺癌驅動基因突變被發現，臨床稱之為罕見靶點突變，罕見靶點突變的發生率多不足3%，有的甚至不到1%。

在談及肺癌患者罕見靶點突變的嚴峻現狀時，張旻教授表示：“由于肺癌人群基數大，這些看似‘罕見’的患者實則已不‘罕見’。臨床工作中不得不面對的一種情況是，當患者出現疾病進展后，可能會出現發生突變的新靶點，罕見靶點突變的患者人數便越來越多。”

“為什么要設立肺癌罕見突變靶向門診？首先期望利用呼吸團隊介入活檢的優勢，獲得更多組織標本，以開展患者的初次組織活檢，或疾病進展后的二次組織活檢。

同時，團隊也期望通過多學科診療（MDT）模式，整合胸外科、病理科、影像科以及放療科等醫療資源，為患者帶來全程一體化管理。

另外，可以利用醫院完善的流程體系和長三角輻射優勢，對罕見突變肺癌患者進行相對集中的診療和雙向轉診，以充分發揮優質醫療資源輻射帶動作用，提高對罕見突變腫瘤綜合診療能力。

肺癌罕見突變靶向門診的開設旨在利用診療流程培養一支訓練有素的隊伍，最終實現罕見突變肺癌早發現、早診斷、能治療、能管理的目標。”張教授對設立肺癌罕見突變靶向門診的初衷如此介紹道。

罕見突變靶向門診開設前后，診療流程大不同

據了解，開設肺癌罕見突變靶向門診之前，針對肺癌患者一般進行常規診療，比如進行病理檢測和基因檢測。發生基因突變的患者，有針對性地開展靶向治療；未發生基因突變的患者，可選擇化療、抗血管生成及免疫治療等。

肺癌罕見突變靶向門診開設之后，患者治療流程有沒有發生一些變化？對此，張教授表示：“檢測手段的選擇是關鍵的環節，為患者診療的過程其實也是梳理病情的過程，能在一定程度上判斷是否能通過檢測手段的優化，獲得陽性檢測結果。

另外，針對肺癌罕見突變靶點的藥物的臨床數據也不盡相同，不同的靶向藥物究竟該單獨使用、聯合使用，還是在患者初治時使用，抑或是在經治時使用，這些問題都值得探索。

開展肺癌罕見突變靶向門診的過程中，可以將臨床研究與患者具體情況相結合，給予其更優質的治療。”

柳暗花明！精準治療助力患者更好獲益

肺癌罕見突變靶點包含多種，比如ROS1融合、RET重排、MET擴增及MET14外顯子跳躍突變等，這些罕見突變靶點正對肺癌臨床診療發出巨大的挑戰。

張教授介紹了一則令她印象深刻的案例：“臨床工作中曾遇到一位女性腺癌患者，她也是一位年輕的母親。

前期進行了基因檢測，結果均為陰性，患者個人和家屬生存意愿強烈，故臨床診療團隊決定為該患者開展‘豪華組合套餐’式檢查，即化療加抗血管生成治療，再加用免疫治療，以期使這位年輕患者有更好的生存獲益。

令人遺憾的是，患者并未從‘豪華組合套餐’治療方案中獲益，無進展生存期（PFS）也未達預期。真的‘山窮水盡’了嗎？免疫治療效果不佳這點引起了臨床醫生的關注，這意味著這位患者可能發生了基因突變的情況。

于是，我們取了患者完整的縱隔淋巴結組織，進行了基于RNA的基因突變檢測。最終患者被確認為ALK融合，而ALK融合有‘鉆石突變’之稱，通過靶向治療，患者得到了較好的生存獲益，生活質量也有了顯著提高。”

這個案例帶給了臨床診療哪些啟示？張教授強調：“雖然ALK融合已經不再是臨床工作中的罕見突變，但依然要重視精準治療、選擇準確檢測方法在肺癌患者全稱管理中的重要作用。”

攻堅克難！罕見靶點探索任重道遠

“近年來，肺癌相關臨床研究，尤其是靶向治療相關研究進展迅速。隨著針對MET、RET、ROS1等罕見突變靶點的臨床研究數據陸續出爐，藥物可及性越來越高。國家醫保政策等處于不斷更新完善的過程中，患者用藥的經濟負擔亦會日益減輕。

值得關注的一大進展是，6月22日晚間，我國國家藥品監督管理局（NMPA）官網顯示，賽沃替尼已在中國獲批^[2]。賽沃替尼是一種小分子MET抑制劑，本次申請的適應證為：MET外顯子14跳變的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌（NSCLC）。

此次獲批標志著賽沃替尼這種強效、高選擇性的口服MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在全球范圍內首次通過注冊審批。也意味著，中國迎來了首款獲批的選擇性MET抑制劑。

該獲批主要基于一項在中國開展的II期單臂臨床研究中取得的積極結果^[3]，入組患者為伴有此類突變的NSCLC患者，包括肺肉瘤樣癌患者。根據獨立審查評估的該臨床研究主要終點客觀緩解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）結果顯示，賽沃替尼表現出良好和持久的抗腫瘤活性。”張教授分享了這一令人鼓舞的消息。

“目前，臨床實踐中面臨的一大難點是，如何發現患者是否有罕見靶點突變？第一，利用團隊優勢，整合醫療資源，獲取患者利于檢測的組織；第二，提升檢測手段，對于下一代測序技術（NGS）、熒光原位雜交技術（FISH）及免疫組化的選擇也需思考與探索；第三，時刻關注信息認知，以指導臨床實踐。”張教授提出了臨床診療工作中的難點，引發醫者和研究人員思考與反思。

整合醫療資源，

肺癌罕見突變靶向門診前景廣闊

“上海交通大學附屬第一人民醫院肺癌罕見突變靶向門診時間定于每周三下午，將散落于各個病房和其他門診的患者，甚至包括初次基因檢測結果全陰的患者集中于罕見突變靶向門診，通過規范的診療流程和多樣化檢測手段，為患者提供優質的治療方案。”張教授介紹了門診的運營情況。

上海交通大學附屬第一人民醫院開設肺癌罕見突變靶向門診有哪些優勢？張教授詳談了以下幾種情況：“第一，醫院利用其在介入治療方面的優勢，應用創新介入技術結合一體化診治策略的腫瘤與介入亞專科平臺為眾多患者爭取了更高的生活質量和生存時間。

第二，作為綜合型醫院，第一人民醫院各個學科間發展平衡，開設肺癌罕見突變靶向門診可以充分整合各學科優勢，為患者提供從診斷、治療到不良反應監測等全程化管理。

第三，醫院對多學科全程管理診療模式十分推崇，給予了大力支持，此次罕見突變靶向門診的開設也融合了豐富的管理經驗。相信在醫院的管理與支持下，肺癌罕見突變靶向門診的開設與相關臨床研究的前景會越發廣闊。”

專家簡介

張旻 教授

上海交通大學附屬第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科主任，主任醫師，博士生導師, 博士后導師, 博士

從事呼吸系統醫教研工作20余年，目前擔任：

中華醫學會呼吸分會哮喘學組副組長

中國醫師協會呼吸醫師分會委員,中國醫師協會呼吸醫師分會哮喘和呼吸變態反應疾病工作組委員兼秘書

海峽兩岸醫藥衛生交流協會呼吸病學專家委員會常委, 肺癌學組副組長

上海市醫學會內科分會副主任委員

上海市醫師協會呼吸醫師分會副會長

上海市醫學會呼吸病學分會委員，哮喘學組副組長

上海市女醫師協會肺癌專委會常委

上海市藥學會抗生素學會委員

上海市醫學會感染與化療學會青委會副主任委員

2017年上海市優秀中青年呼吸醫師

2019年全國優秀中青年呼吸醫師

參考文獻：

[1] Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F. Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021 Feb 4.doi:10.3322/caac.21660.

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/Xce91IKXINAFSUjVRhD-sg

[3] MET Exon 14 Skipping Mutations in Non–SmallCell Lung Cancer: An Overview of Biology, ClinicalOutcomes, and Testing ConsiderationsDOI：https://doi.org/10.1200/PO.20.00516

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