如果有人問你，腸道菌群的功能是什么？你會不會和90%的人一樣，第一時間想到的是促進消化？

的確，英國國家癌癥研究院的Mel Greaves教授說，“幾年前，當我被問到腸道菌群的功能是什么時，我說最主要是消化食物。”

然而，隨著醫學的不斷深入研究，腸道微生物的強大功能已經徹底顛覆了人類的認知。研究人員發現，龐大的細菌群存在于我們的腸道中，無聲地控制我們的新陳代謝和免疫系統，被認為是最后一個被發現的人體“隱形器官”。

雖然我們看不見，摸不到，但這種古老的進化共生關系，會影響我們的健康，一旦受到破壞就會造成嚴重后果，甚至出現癌癥。近五年，腸道微生物已經成為全球癌癥領域的研究熱點。

而近期，國際頂級醫學期刊《Nature》上的一篇題為“The gut microbiome: what the oncologist ought to know”的重磅文章也再次引起腫瘤專家們的重視，我們一起來看看，這篇文章中究竟揭示了哪些連腫瘤醫生都可能不知道的秘密。

一，腸道微生物究竟是什么？

腸道微生物組 (GM) 是指人類胃腸道內存在的所有微生物的基因組成，包括噬菌體，病毒，細菌，原生生物，蠕蟲和真菌。據不完整的審核，這些微生物的種類非常多，有2,000種不同的細菌菌株或物種。

腸道微生物的數量約為100 萬億，這些微生物編碼超過 300 萬個基因，產生數千種代謝物，共同調節人類宿主的許多功能 ，比如營養代謝、異生物質和藥物代謝、維持腸道粘膜屏障的結構完整性、免疫調節和抵御病原體等等，可以說功能非常強大！

圖片：人類微生物組。圖片來源：美國國家人類基因組研究所 Flickr， CY BY-NC 2.0

二，腸道微生物起源于哪？

這些體外的生物都來自哪里？

早期微生物接觸的證據表明，人類腸道微生物群是在子宮內最初形成的，這意味著我們的母體是第一個微生物群接種體。接著從出生開始，通過三個途徑獲得：

1.大部分是在出生時通過陰道產道獲得的；

2.還有一些是通過母乳獲得的；

3.有些則是嬰兒期通過外界接觸獲得的。

三，影響腸道微生物平衡的主要因素有哪些？

各種因素會影響微生物的定植，包括分娩方式，孕期是否服用過抗生素，是否母乳喂養及飲食等。到三歲時，復雜的腸道微生物環境就已經建立并且在整個成年期都相對穩定。

但是在整個生命中它都會被改變，比如細菌感染，吸煙，疾病等等，其中最關鍵的影響因素是飲食和抗生素，比如膳食纖維會有利于腸道益生菌的生長，而抗生素則會破壞腸道菌群的生態穩定，引發疾病。

腸道微生物群的發育和各年齡階段的影響因素

四，揭秘！腸道微生物如何導致癌癥的發生？

那么，腸道菌群究竟跟癌癥的發生和治療有什么關聯呢？研究的結果超出想象！

據估計，多達三分之一的人類癌癥與慢性炎癥有關。腸道微生物與人體免疫細胞之間存在一個動態平衡的相互作用網，腸道菌群一旦失衡，在種類、數量、比例、定位和生物學特性上的變化，就會引起一系列炎癥反應及免疫系統疾病，甚至導致癌癥的發生。

例如，當體內的具核梭桿菌過多時，會產生一種特殊的蛋白質參與到 T 細胞和自然殺傷細胞的免疫受體中，從而阻斷免疫細胞對腫瘤細胞的毒作用，形成惡性腫瘤；

類桿菌在腸內的增加具有致癌作用，研究證明大腸癌患者類桿菌、梭菌和梭桿菌等較正常人高；腸道的細菌可以經胰腺導管進入胰腺，胰腺癌的胰腺細菌數量是正常人的1000倍，這些細菌讓胰腺癌的化療藥物吉西他濱失去療效。

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腫瘤治療“全能黑馬”登場！腸道菌群竟然能夠提升放療，化療，免疫治療的成功率！

五，調節腸道微生物群有哪些作用？

研究發現，通過增加治療性微生物群，可以產生以下有益影響：

(1) 增強腸道屏障功能；

(2) 免疫調節。治療性的微生物群可以激活樹突細胞 （DC）、巨噬細胞、腫瘤 CXCR4 和 MHC-1、全身性 Th7/T-reg 免疫反應和調節氧化應激以減少結腸炎癥和增加免疫介導的抗腫瘤活性；

(3) 促進有利的腸道微環境，抑制致病細菌定植；

(4) 增強機體對腫瘤細胞的選擇性殺傷活性。

下面這張圖展示了腸道微生物失調導致結直腸癌的機制及通過治療性微生物介入對結直腸癌影響。

圖片來源：英國癌癥雜志（Br J Cancer

六，提高免疫治療的成功率，腸道菌群大顯身手！

《Science》及《Nature》雜志報道多篇驚人的醫學發現，研究人員通過對接受過PD-1抑制劑治療的不同癌癥類型的患者進行大規模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實起著決定性作用。腸道菌群對免疫治療的影響被認為是2018年最偉大的五項發現之一。

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《Science》重磅：免疫療法效果如何?先問問你的腸道菌群！

2018年1月《科學》雜志的這期封面，必將鐫刻在腸道菌群研究的歷史上，也將鐫刻在腫瘤治療的歷史上。

38名接受nivolumab或 pembrolizumab（抗-PD-1相關藥物）檢查點抑制劑和4名接受ipilimumab（抗-CTLA4相關藥物）治療的轉移性黑色素瘤患者。

研究者們將注意力集中在了8種“有益”細菌和2種“有害”細菌。有益細菌在對治療有反應的患者身上更為常見，反之，有害細菌是對療效無應答的患者腸道中的優勢菌。有益細菌比率較高的患者都顯現出了較好的臨床反應，即腫瘤體積明顯縮小。

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《Nature》實錘：腸道菌群竟能指導免疫系統擊殺癌細胞！

2019年，《Nature》雜志再次將腸道微生物推上熱點。坐實人體腸道共生微生物對癌癥免疫治療的重大影響。研究人員在小鼠腸道微生物中提取了11種菌株，有趣的是，將這11種細菌菌株轉移到沒有腸道細菌（無菌）的小鼠中，竟也能誘導抗腫瘤免疫應答并減緩腫瘤生長。

七，腸道菌群竟能影響干細胞移植效果

越來越多的證據表明，腸道菌群對白血病等血液腫瘤的造血干細胞移植 (HSCT) 后的預后及康復有重大影響。腸道菌群可能有助預防復發和提高干細胞移植后患者的生存率。

此外，移植物抗宿主病是導致死亡的主要原因之一，目前有多項臨床試驗正在研究腸道微生物對于干預移植物抗宿主病的影響。

八，腸道菌群是癌癥治療的全能“黑馬”嗎？

越來越多的證據表明，癌癥的各種療法會干擾機體的免疫反應，并導致免疫系統功能異常，進而影響化療，放療，靶向治療，免疫療法的效率。近年的重磅研究表明，腸道微生物可通過調節藥物療效，消除抗癌副作用，在癌癥的各種治療中發揮重要作用。

除了上面提到的免疫治療和干細胞移植，腸道菌群還對腫瘤的臨床標準治療如放療，化療，靶向治療等產生重大影響。研究發現，腸道菌群通過幾種關鍵機制影響癌癥藥物的效率：新陳代謝，免疫調節，易位，酶促降解和生態變異等。因此，腸道菌群已成為提高癌癥治療的功效并降低其毒性和不良反應的新靶標。

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《Scientific Reports》：腸道菌群降低化療副作用，提高化療效果

根據既往的研究，各種特定的微生物群會影響各種常規化學療法的功效，此外化療引起的某些副作用通常非常嚴重，患者無法接受足夠劑量的化合物或足夠的治療時間，而最近的研究表明腸道微生物可以顯著降低化療的副作用，增加患者的耐受性，從而達到更好的治療效果。

近期發表在權威的期刊Scientific Reports上一項新的研究中，科學家發現接受化療藥物的試驗小鼠會同時發生以下幾種反應：

腸道細菌和組織發生了變化；

血液和大腦顯示出炎癥跡象；

行為出現疲倦和認知受損。

這項研究是第一個研究化療與身體出現的各種變化的研究，研究的結論指出：調節腸道菌群不僅可以平息化療的惡心和腹瀉等常見副作用，還可以減緩癌癥幸存者常見的一些不良反應。原文鏈接：腸道菌群竟然可以對抗癌癥化療的副作用！這幾類益生菌要補起來！

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降低放療副作用，提高治療效果！

放療會引起一些副作用，如嚴重口腔粘膜炎和胃腸道損傷可能會限制治療的完成。

在一些臨床研究中，已證明益生菌有助于預防與輻射有關的腸病。含有雙歧雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌，干酪乳桿菌和含有鏈球菌，乳桿菌和雙歧桿菌屬的制劑已證明可減少輻射引起的腸道毒性，例如腹瀉（Delia等，2007；Touchefeu等人，2014年）。

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增加T細胞療法的成功率，促進腫瘤萎縮！

研究證實，腸道菌群可以有效提高抗腫瘤過繼性T細胞療法回輸的成功率。用抗生素減低宿主腸道菌群，會顯著降低腫瘤抑制作用。給試驗小鼠輸注含微生物配體血漿，可以增強 CD8+ 細胞激活，促進腫瘤萎縮。

因此，腸道微生物的調節與干預在各類癌癥治療中都具有重大意義，未來針對微生物群的治療干預將是用于癌癥治療的精確和個性化治療的下一個重磅領域之一。

九，如何通過飲食及治療調節腸道菌群？

研究人員發現，每個人體內的菌群數量，種類都是完全不同的。而正常人體內的腸道菌群和癌癥患者體內的菌群更是天壤之別。

值得注意的是，癌癥療法（例如化學療法和放射療法）可能會破壞腸道菌群。科學家正在研究益生菌是否可以幫助接受癌癥治療的人重新平衡菌群。

例如，一些研究表明，益生菌可以減少接受化療的肺癌患者和接受結腸癌手術的人的腹瀉。 那么癌癥患者究竟該如何調節腸道菌群呢？大家可以致電全球腫瘤醫生網醫學部了解更多調節方式。

目前國際上研究較多，有理論基礎支持的調節腸道菌群的方式有三種：

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飲食和益生元調節

食用富含纖維的營養食品以及新鮮的水果和蔬菜，可以幫助增強腸道內已經存在的有益細菌或“好細菌”。這些被稱為益生元食品。

還有一些富含益生菌的食物可以幫助腸道菌群重新繁殖，比如發酵食品（酸奶，酸菜和紅茶）都有這些細菌，這些被稱為益生菌食品。

除食物外，還有很多市售的益生菌制劑，是不是可以放心服用，越多越好呢？

實際上，益生菌的具體菌株千差萬別，不同的益生菌菌株和藥物的相互作用又各不相同，有些可以協同增強治療效果，有些則會阻礙藥效發揮。所以患者切不可胡亂服用益生菌，要聽主治醫生指導。

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下一代活性生物制品-個體化腸道菌群調節

一些研究表明癌癥患者對PD1 / PDL1的反應受到腸道菌群的調節。從這些研究中，發現至少三個菌種（雙歧桿菌，黏液曲霉，費氏桿菌）在PD-1的免疫治療中發揮免疫佐劑的作用，可以提高免疫治療的效果。因此，將單個或多個細菌類群納入到治療中是調節腸道菌群的新概念。

目前，有一些臨床試驗正在把這種調節腸道菌群的策略應用于癌癥免疫療法。使用的活性生物制品也從簡單微生物到復雜，比如單菌株的干預到50個及以上的細菌類群和菌株的聯合體。

近期，國際制藥巨頭默克公司和活性生物治療公司4D Pharma已進入臨床合作，來測試默克公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）和4D Pharma的全球首款口服益生菌MRx0518的協同作用。

這項I / II期開放標簽臨床試驗（NCT03637803）由全美排名第一的癌癥中心–MD安德森癌癥中心開展，將招募多達132名患有各種類型實體瘤（非小細胞肺癌，腎細胞癌，膀胱癌或黑色素瘤）的患者，想了解試驗詳情的病友請聯系全球腫瘤醫生網醫學部.我們也期待這款益生菌能夠早日實現臨床轉化，順利上市造福患者。

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糞菌移植（FMT）

糞菌移植物是從健康人身上采集的糞便樣本，然后將其移植另一個人體內，重建具有正常功能的腸道菌群。糞便移植可以采取幾種形式：藥丸，結腸鏡輸液或鼻腔輸液。

這其實不是一個新概念。早在公元前4世紀，中國醫書中就有使用糞便制劑治療胃腸道疾病的記錄 。有趣的是，最近的人類臨床研究和臨床前試驗表明，具有“有益”腸道微生物組的患者竟然顯示出對免疫治療的增強響應。那么我們將“有益”菌移植到腫瘤患者體內，是否就能增強免疫治療的效果了呢？

2020年12月10日，以色列特拉維夫大學醫學中心Gal Markel教授的研究小組發表在Science雜志上的一篇重磅研究結果證實：對PD-1治療無響應的患者，接受了糞菌移植后，再接受PD-1的治療，竟出現了神奇的逆轉，兩名晚期患者達到完全緩解！腸道菌群真的能增強免疫治療的效果！詳情點擊：“真香”！免疫治療新方向！糞便菌群移植竟能逆轉PD-1的治療！

除此之外有許多飲食干預研究正在進行，因為就算接受其他腸道菌群調控策略（如FMT或活性生物制品），飲食調整與良好的治療效果也有潛在相關性，能維持并促進移植的微生物發揮最佳功能。

未來，將糞菌移植、活性益生菌定制品、飲食及益生元等多種策略整合歸一，可以真正實現對腸道菌群的個體化“精準”調控。這也是未來癌癥治療的新方向。

十，拭目以待！腸道菌群調節將給癌癥治療帶來更多驚喜！

通過上面的內容我們可以看到，保持腸道健康有助于改善整體健康狀況和免疫功能。

而對于大多數患有癌癥的患者，調節腸道菌群也有重大意義。通常，手術，化療，放療是治療的主要手段。但是，這些治療會引起相關的嚴重的副作用，費用高昂和不可避免的耐藥性是藥物治療的弊端。

腸道菌群可以提供一種新穎的方法來增強目前的癌癥藥物的功效，降低毒性，并提高對各類療法的敏感性。

腸道菌群可以通過幾種關鍵機制影響癌癥藥物的效率：新陳代謝，免疫調節，易位，酶促降解和生態變異等。因此，腸道菌群已成為提高癌癥治療的功效并降低其毒性和不良反應的新靶標。

越來越多的證據表明，癌癥療法會干擾宿主的免疫反應，并導致免疫系統功能異常，進而影響療法的效率。研究表明，腸道微生物可通過調節藥物療效，消除抗癌作用并介導毒性作用在癌癥治療中發揮重要作用。

在癌癥和免疫疾病等領域，調整腸道微生物組來提高療效是熱門研究方向之一。未來，將糞菌移植、活性益生菌定制品、飲食及益生元等多種策略整合歸一，可以真正實現對腸道菌群的個體化“精準”調控。這也是未來癌癥治療的新方向。

我們可看到，近年來癌癥的治療進展層出不窮，希望這些新療法能早日上市，給腫瘤患者更多的治療選擇和更好的治療效果。

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