近兩年，免疫檢查點抑制劑無疑是最成功的腫瘤免疫療法之一，已經改變了NSCLC的治療前景。

目前獲批用于肺癌的四大PD-1/L1將晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，讓不少患者乃至醫生為之振奮。免疫療法正在逐漸成為治療晚期非小細胞肺癌的“特效”藥物。

肺癌獲批的四大免疫治療藥物用藥信息匯總

01O藥（opdivo）-五年生存率達到16%！

O藥是中國大陸首個，也是目前唯一獲批上市的非小細胞肺癌免疫治療新藥！開啟腫瘤治療新時代！

一項重磅的臨床數據顯示：對于多線治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，使用PD-1抗體治療的5年生存率達16%。相較于以往的晚期患者5年生存率平均只有5%，提高了3倍。

其中鱗癌和非鱗癌的總生存率相似。其中4名患者還因不良反應停止用藥，但是這4名患者停藥后，什么藥都沒用，仍然維持控制超過5年。剛剛，首個PD-1抑制劑在中國大陸震撼上市！價格、適應癥你了解嗎？

小結：

1.無論PD-L1表達與否，所有的鱗癌以及非鱗癌患者均能獲益。

2.沒有PD-L1表達，Opdivo+Yervoy的一年無進展生存率也能比化療組高出5倍。

02I藥（Durvalumab)-40％五年沒有疾病進展！

三期非小細胞肺癌每年約占新肺癌診斷的20％，這些患者是可能治愈的，但不幸的是，目前的治療方法使大多數患者會進展為晚期疾病。

Imfinzi是近二十年首款獲批用于降低III期不可切除NSCLC疾病進展風險的療法，也是唯一獲批治療該人群的免疫檢查點抑制劑，標志著免疫治療從晚期肺癌患者向更早期患者邁進。

在一項臨床試驗中，該藥物的患者平均約兩年沒有疾病惡化，而未服用藥物的患者則為六個月。

臨床數據顯示，使用德瓦魯單抗durvalumab的人中有27％到40％五年沒有疾病進展，在某些情況下，這種藥物可能會“治愈”癌癥。詳情點擊：可阻止肺癌長達五年，甚至“治愈”它的免疫治療藥物–德瓦魯單抗

小結：

1.當PD-L1表達≥50％的EGFR／ALK/ROS1（原癌基因1酪氨酸激酶）基因突變陰性患者，一線可以直接選用 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，或在化療、靶向治療失敗的二線及三線治療上都可以使用 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑。

2.對于ROS1重排陽性的患者，一線推薦靶向藥物，疾病進展后可以進行PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療。

03五年生存率翻六倍，K藥帶來“治愈”奇跡！

經過5年隨訪，晚期肺癌患者使用PD-1抗體Keytruda治療，15.5-23.2%的患者依然健在，達到臨床“治愈”。

臨床試驗代號為-Keynote 001實驗結果顯示：

針對初治患者，使用Keytruda作為一線藥物，總的五年生存率平均為23.2%，其中：

PD-L1 1％~49％（52名患者）的5年生存率為15.7％；

PD-L1 ≥50％（27名）的患者五年總生存率高達29.6％。

針對經治患者，使用Keytruda作為二線及后線藥物，平均五年總生存率為15.5%。其中：

PD-L1 ＜1％（90名）的5年生存率為3.5％。

PD-L1 1％~49％（168名）的患者中，5年OS率為12.6％，

PD-L1≥50％（138名）的患者五年生存率高達25.0％。

也就是說，對晚期肺癌患者來說，使用Keytruda作為一線或者后線藥物，能使23.2%和15.5%的患者活過5年，尤其是對于PD-L1表達大于50%的患者，五年生存率更是達到驚人的29.6%和25%，而使用傳統治療手段，四期肺癌患者的5年生存率平均只有5%，翻了將近5~6倍！

小結：

1.K藥聯合PC方案（培美曲塞+卡鉑）化療一線治療非小細胞肺癌可不用檢測PD-L1表達。

2.K藥聯合卡鉑和紫杉醇，作為一線療法治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC），而且不需考慮腫瘤的PD-L1表達水平。

04阿特珠單抗加入晚期非小細胞肺癌一線治療

美國FDA批準了Tecentriq（阿特珠單抗，atezolizumab）與化療（Abraxane[紫杉醇蛋白結合物; nab-紫杉醇]和卡鉑）組合作為轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，患者無EGFR或ALK突變。

研究顯示，與單純化療相比，Tecentriq聯合化療可以顯著延長患者的生存期（總生存期中位數為18.6個月，對照組13.9個月）。

小結：

PD-L1表達不是必需的，不用考慮PD-L1的表達情

肺癌患者該如何選擇PD-1/L1

四款免疫檢查點抑制劑究竟如何選擇是肺癌患者最關心的問題之一，最近，中國臨床腫瘤學會（CSCO）NSCLC專家委員會牽頭制訂了NSCLC中ICIs應用的專家共識，相信對臨床醫生有極大的指導意義。

共識中推薦等級說明：

一級推薦：目前國內已商業上市且有中國國家藥品監督管理局（NMPA）獲批適應證的藥物；

二級推薦：國內已商業上市且有充分證據，但目前尚未經NMPA獲批相關適應證的藥物；

三級推薦：國內尚未商業上市，但在國外獲批或有充分證據的藥物

01無突變的非小細胞肺癌

晚期肺癌一線免疫治療方案

晚期肺癌二線免疫治療方案

晚期肺癌三線免疫治療方案

二級推薦：納武利尤單抗

三期不可切除的非小細胞肺癌

三級推薦：放化療后接受度伐利尤單抗鞏固治療

02有突變的非小細胞肺癌

對于EFGR/ALK陽性的NSCLC進行免疫治療目前尚缺乏充分證據，IMpower150研究亞組分析結果顯示以下方案具有一定效果：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇。

接受免疫治療前應進行哪些檢測？

目前，臨床醫生同時參考TMB和PD-L1表達作為肺部免疫治療和化療治療標志物。Rossy之前給大家整理過一篇解讀預測PD-1療效五大生物標記物的文章，大家可以參考：如何提前預知PD-1的療效？五大預測因子全面解析！

1PD-L1

目前認為腫瘤組織PD-L1的表達是抗PD-1/PD-L1治療前選擇優勢人群比較合理的標志物。

但同時，PD-L1檢測也存在很多問題，比如存在空間異質性，腫瘤的一小部分能否代表整個腫瘤的整個狀態？同時還存在時間異質性，因為進行治療以后，PD-L1的表達狀態會發生變化。免疫組化檢測沒有標準化，PD-L1免疫組化染色抗體有多種，不同抗體檢測陽性一致率僅為73%-76%，都會影響到檢測的結果。

2TMB

目前研究顯示TMB/bTMB作為ICIs治療效果的預測標志物尚存在較大爭議。

小結

對于那些剛剛確診的晚期非小細胞肺癌的國內患者，國內肺癌治療界一般都會建議做一個PD-L1檢測。如果PD-L1≥50%，無論是鱗癌還是非鱗癌，初治的、無基因突變的非小細胞肺癌病人都可以用K藥治療，以取得當前最大的生存獲益機會。

當然，對于免疫檢查點抑制劑的臨床應用，美國都是研究最多且臨床經驗最豐富的，美國權威的肺癌專家根據目前有關TMB和PD-L1的信息對患有肺癌的化療和/或免疫治療患者進行分層。

對于具有高PD-L1表達和TMB的“熱”或發炎腫瘤的患者，給予抗PD-1單一療法。

對于PD-L1高表達但TMB較低的患者，給予化學免疫療法。

對于那些TMB較高但PD-L1表達低或陰性的患者，給予化學免疫療法或抗PD-1 / CTLA-4療法。

此外，對于具有低TMB和低或陰性PD-L1表達的“冷”或非發炎腫瘤的患者，在有或沒有免疫療法或可能的細胞免疫療法的情況下進行化療。

Rossy提醒廣大的肺癌患者，在使用PD-1之前，一定要選擇權威的檢測公司進行生物標記物檢測，然后要咨詢北上廣甚至美國知名的肺癌專家制定精準的用藥方案，也可以咨詢全球腫瘤醫生網醫學部。

關于PD-1，肺癌患者最關心的五個問題

1、PD-L1低表達的患者可以使用PD-1單抗治療么？

對于那些剛剛確診的晚期非小細胞癌患者，只要PD-L1表達陽性，無論是鱗癌還是非鱗癌，都可能從K藥單藥治療初治的中獲得生存獲益，從而延長生命。

也有專家建議，PD-L1表達在1-49%之間的患者，如果可以耐受化療的話，患者也可以采用K藥加上化療的方案。

2、對于PD-L1檢測陰性的初治患者，可以用PD-1單抗嗎？

最近多個PD-1單抗聯合化療的研究結果則證明，即使PD-L1檢測陰性，或者沒有條件檢測PD-L1， PD-1單抗聯合化療治療也能為鱗癌或非鱗癌非小細胞肺癌患者帶來單純化療更顯著的生存獲益。

對于PD-L1陰性的非小細胞肺癌的病人，無論得的是鱗狀還是非鱗狀非小細胞肺癌，如果之前未曾接受化療治療，在接受K藥聯合化療治療后，相比僅接受化療治療的病人，都可獲得更長的生存獲益，這樣的數據，對于那些PD-L1表達陰性或沒有條件檢測PD-L1的病人是一個利好的消息。

3、正在使用化療的病人能否能換用或加用PD-1單抗嗎？

無論得的是鱗狀還是非鱗狀非小細胞肺癌，K藥聯合化療治療治療的效果肯定比單用化療好，但正在用化療的病人換用PD-1單抗是否也能獲得比單用化療更好的療效呢？

放療和化療之后會殺死一些腫瘤細胞，從而釋放腫瘤抗原，激發人體免疫，這個時候，如果再給與PD-1單抗治療，理論上來說，抗腫瘤效果會更強。

當前也有初步的研究結果表明，在同步放化療之后進行PD-1單抗或PD-L1單抗的免疫維持治療，效果很好，顯著延長生命。

4、剛剛確診的病人，是先開始化療，等化療失敗后用pd-1還是直接用pd-1？

對于那些剛剛確診的晚期非小細胞癌患者，早用PD-1單抗，比晚用帶來更優越的生存獲益。

5、PD-1耐藥后應該怎么辦？

PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；但是，目前已經觀察到30%左右的患者，出現了疾病的耐藥。克服耐藥的關鍵，主要是兩點：

首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據原因治療。

比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那么選擇，PD-1抑制劑聯合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。

其次，對于不能明確耐藥原因的病友，可以結合具體病情，選擇最佳的聯合搭檔，逆轉耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。

最后，也是最重要的一點：越來越多的證據支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用。

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