顛覆認知！小小微生物竟有抑癌和提高療效的作用？

我們的身體由30億個細胞和39億個細菌組成，成千上萬種細菌存在于我們的腸道中，對我們的健康至關重要。

在過去的幾十年中，大量的臨床試驗證據都表明消化道微生物對于癌癥研究至關重要。

科學家最早在1990年代，就將幽門螺桿菌（一種寄生于人體胃內的細菌）與胃癌的發生聯系起來。這些微生物中的一些會激活炎癥反應并破壞粘液層，從而創造出支持腫瘤生長的環境。

近期研究結果證明，調節腸道菌群會對腫瘤治療產生的一定的影響。

今年，一篇發表在國際雜志NATURE COMMUNICATIONS上的研究報告[1]，來自馬爾堡大學等機構的科學家們通過研究首次在實驗室中成功闡明，在腸道中，腸道細菌能產生增強細胞抗腫瘤的微生物分子，理想情況下，微生物組中細菌種的組成或能被用來控制機體對療法治療成功性的影響。

一、腸道菌群參與癌癥的發生發展

腸道菌群與癌癥的發生發展關系密切，腸道菌群失調會引起腸道炎癥反應，使其免疫機制下降；同時有益菌的減少，梭桿菌、腸桿菌等特殊菌的發現，為研究結癌癥的發生、發展進展起十分重要的作用。

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飲食中，由人體釋放的代謝物進入腸道后，會被腸道細菌所轉化，發生一系列生物反應，從而產生各種有機因子[2]，這些有機因子被人體吸收或重吸收后進入到血液，通過血管就可以到達身體任何部位并影響該部位的腫瘤進展。

1、增加毒性致癌物質，助癌發生

正常人腸道內的細菌共分為有益菌和有害菌兩類。大多數情況下，人體腸道內的這兩類菌群處于一個平衡的狀態，能發酵膳食中的短鏈脂肪酸，其中短鏈脂肪酸可以通過細胞代謝等作用過程，起到抗腫瘤的作用。

當腸道菌群失去平衡時，有害菌的數量就會上升，增加毒性代謝產物，損傷腸道上皮細胞，或釋放活性氧、膽汁酸代謝物等多種致癌物質，促進癌癥的發生、發展[3]

2、誘發腸道炎癥，促癌進展

當腸道菌群失調時，腸道防御功能會遭受破壞，從而給大量細菌、毒素增加了進入人體的機會，從而誘發慢性炎癥反應。

而人體在持續的炎癥反應狀況下，局部組織所釋放的大量細胞因子會到達全身各處，形成免疫抑制，使各部位腫瘤細胞能“逃脫”免疫系統的監視。且慢性炎癥反應會促使腸道表面逐漸轉化為嚴重的不典型增生，導致腸道內腫瘤的形成。閆志輝及秦文燕等[4-5]研究可以證實這一點。

3、腸道特定細菌，成癌幫兇

特定細菌促使癌癥的發生、發展，包括脆弱擬桿菌、產腸毒素性大腸埃希菌、球狀梭菌、艱難梭菌等細菌，均會導致癌變。

能產生丁酸的細菌是腸道內可以分泌抗癌因子的有益菌，而球狀梭菌類等能減少產生丁酸細菌的細菌種類，從而削弱人體正常的抗癌能力，因此，相比于正常人，體內含有球狀梭菌類的患者的抗癌能力更弱，機體內更容易導致癌變。

李勝兵等[6]研究表明，艱難梭菌感染與大腸癌的發生、發展密切相關，與病理分期、CDX2表達有顯著相關性。

因此，腸道菌群失調、特定細菌的產生及優勢桿菌的減少，均會增加機體內腫瘤發生的可能。

4、腸道有益菌與免疫系統，相互促進

免疫系統是防御病原體、抵抗疾病的第一道主要防線。腸道菌群與免疫系統密切相關，相互影響。

Donaldson等[7]研究指出，部分特定腸道有益菌可促進機體免疫機制，增強機體免疫功能，防御病原體的入侵；反之免疫機制的增強，能促進有益菌的繁殖及產生，改善腸道菌群穩態，減少腸道免疫機制異常情況的發生，阻斷癌癥的發生、發展。

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綜上所述，腸道菌群對我們的健康起到了至關重要的作用，一旦腸道菌群的平衡被破壞，就會導致疾病甚至某些癌癥的發生，甚至還會影響癌癥對治療的響應。那么，腸道菌群的存在，是否只會對機體產生負面影響呢？我們是否可以利用腸道細菌來幫助我們抵抗疾病和癌癥或緩解其癥狀呢？

因此，科普君結合近期國際上發表的相關文獻，為覓友們整理了腸道菌群在癌癥治療中最為關鍵的幾點作用。

二、腸道菌群提升癌癥治療的有效率

對于大多數晚期癌癥患者，放化療、免疫、靶向治療是主要的手段。但是，這些藥物會引起與治療相關的高發病率和死亡率，并產生嚴重的副作用，費用高昂和不可避免的耐藥性是藥物治療的弊端。

腸道菌群可以提供一種新穎的方法來增強目前的癌癥藥物的功效，降低毒性，并提高對免疫療法的敏感性。

1、提高免疫治療成功率，腸道菌群大顯身手

有趣的是，最近的人類臨床研究和臨床前試驗表明，免疫治療劑的功效受患者腸道菌群的影響。某些腸道細菌菌株可以促進PD-1抑制劑的作用，某些菌株則抑制它。與具有不利微生物的患者相比，具有“有益”腸道微生物組的患者顯示出對免疫治療的增強響應。

《Science》、《Nature》雜志報道多篇驚人的醫學發現，研究人員通過對接受過PD-1抑制劑治療的不同癌癥類型的患者進行大規模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實起著決定性作用。

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2、提高化療有效率，降低副作用

根據既往的研究，各種特定的微生物群會影響各種常規化學療法的功效，此外化療引起的某些副作用通常非常嚴重，患者無法接受足夠劑量的化合物或足夠的治療時間，而最近的研究表明腸道微生物可以顯著降低化療的副作用，增加患者的耐受性，從而達到更好的治療效果。

當化療時，每次都會減少腸道中的細菌，這種減少會產生促進大腦觸發炎癥的信號，導致諸如疲勞，體重減輕以及認知障礙等癥狀出現。由此可見，調節腸道菌群不僅可以平息化療的惡心和腹瀉等常見副作用，還可以減緩癌癥幸存者常見的一些不良反應。

3、降低放療副作用，提高治療效果

放射療法是通過破壞癌細胞的DNA而殺傷腫瘤，還可以促進全身免疫和炎癥，是治療腫瘤的有效方法。不幸的是，放療會引起一些副作用，如嚴重口腔粘膜炎和胃腸道損傷可能會限制治療的完成。

在一些臨床研究中，已證明益生菌有助于預防與輻射有關的腸病。含有雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌，干酪乳桿菌和含有鏈球菌，乳桿菌和雙歧桿菌屬的制劑。已證明可減少輻射引起的腸道毒性，例如腹瀉。

4、增加T細胞回輸的成功率，促進腫瘤萎縮

研究證實，腸道菌群可以有效提高抗腫瘤 CD8+ T細胞回輸的成功率。用抗生素減低宿主腸道菌群，會顯著降低腫瘤抑制作用。給試驗小鼠輸注含微生物配體血漿，可以增強 CD8+ 細胞激活，促進腫瘤萎縮。

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因此，腸道微生物的調節與干預在各類癌癥治療中都具有重大意義，未來針對微生物群的治療干預將是用于癌癥治療的精確和個性化治療的下一個領域之一。

三、寫在最后

在癌癥和免疫疾病等領域，調整腸道微生物組來提高療效是目前熱門研究方向之一，腸道菌群影響著腫瘤的發生、發展。

此外，腸道菌群在腫瘤免疫治療過程中也發揮了重要作用，年初《美國醫學會雜志（JAMA）》和《柳葉刀》子刊也分別發表社論探討，個體化的益生菌群可能是未來的治療策略，這提示未來對腸道菌群進行干預提高腫瘤疫治療效果或是腫瘤精確和個性化治療的發展向。

隨著腸道菌群影響腫瘤發生發展的機制被逐漸闡明，越來越多的益生菌加入到了腫瘤放療、化療和免疫治療策略之中，患者的預后也得到了明顯的改善。

無論是利用自身腸道的細菌，還是調動自身的免疫因子，科普君希望像這種通過調節患者自身免疫功能就能擊敗癌癥的治療方式會越來越多，讓患者有更多更好的治療選擇和預后！

封面圖片來源：攝圖網

參考文獻：

[1] Luu M, Riester Z, Baldrich A, et al. Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer. Nat Commun. 2021;12(1):4077.

[2] FUJISAKA S, AVILA?PACHECO J, SOTO M, et al. Diet, genetics, and the gut microbiome drive dynamic changes in plasma metabolites［J］. Cell Rep, 2018, 22(11): 3072?3086.

[3] 何鋮,曾慶新.腸道菌群與結直腸癌關系的臨床進展[J].當代醫學,2021,27(17):193-194.

[4] 閆志輝,崔立紅,浦江,等.結直腸癌及腸道腺瘤性息肉患者腸道菌群失調情況及相關危險因素分析[J].解放軍醫藥雜志,2017,29(5):25-29.

[5] 秦文燕,曹群奮,林琪,等.寧波地區人群腸道菌群的特點及對結直腸癌與癌前病變發生和發展的影響[J].中華全科醫學,2017,15(11):1962-1966.

[6] 李勝兵,劉海鴻,辛英瑛,等.艱難梭菌感染與大腸癌及大腸腺瘤的相關性分析[J]. 中國微生態學雜志,2018,30(3):300-303.

[7] Donaldson GP, Ladinsky MS, Yu KB, et al. Gut microbiota utilize immunoglobulin A for mucosal colonization[J]. Science, 2018,360(6390):795800.

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