佟仲生教授：T-DM1有望成為HER2陽性乳腺癌合并腦轉移的治療新策略

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T-DM1機制獨特，臨床表現優異，為改善HER2陽性乳腺癌BM治療現狀帶來希望。

乳腺癌腦轉移（BM）患者預后較差，是臨床面臨的一大治療挑戰，針對HER2陽性乳腺癌合并BM的治療模式不斷在探索中。其中，T-DM1作為國內外首個獲批用于HER2陽性乳腺癌的抗體藥物偶聯物（ADC），一系列臨床研究均證實T-DM1針對HER2陽性乳腺癌BM患者獲益顯著，有望成為HER2陽性乳腺癌BM患者的全新治療選擇。

現狀不佳，

HER2陽性乳腺癌BM治療模式亟需進一步探索

佟仲生教授指出，乳腺癌是引起顱內轉移病灶的第二大腫瘤，HER2陽性乳腺癌合并BM的發生率較高，并且隨著病程發展，HER2陽性轉移性乳腺癌（MBC）合并BM概率也呈現持續升高的趨勢，如果患者病程足夠長，最終約50%的患者會發生乳腺癌BM^[1,2]。

鑒于乳腺癌容易發生全身性進展，乳腺癌BM患者在局部治療的同時更應重視全身疾病的控制。而既往全身治療的療效可能受到藥物無法穿透血腦屏障、藥物外排泵排除藥物，以及產生獲得性耐藥等因素的限制。因此，患者一旦發生BM，病情發展迅速，且療效不佳，總體預后較差^[3]。

近年來，越來越多研究數據表明^[2]，抗HER2靶向治療在繼發于HER2陽性MBC的CNS轉移患者中具有潛在作用。在幾項前瞻性試驗中，拉帕替尼單藥或與卡培他濱聯合，在HER2陽性CNS轉移患者中表現出一定的活性。

吡咯替尼可以推遲MBC患者出現BM的時間和延長BM患者的生存時間。此外，對于HER2陽性晚期乳腺癌BM患者，HER2CLMB研究表明，Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱可以顯著延長BM患者的中位無進展生存時間（mPFS，9.9個月 vs. 4.2個月）和中位總生存時間（mOS，18.1個月 vs. 12.0個月）。

佟仲生教授強調，總體而言，在HER2陽性乳腺癌BM研究中，小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物取得了一系列進展。但整體生存獲益仍有待提升，且受到藥物可及性的影響，患者的治療需求很大程度上仍未得到滿足，臨床亟需探索更好的治療策略。

循證豐富，多項臨床研究證實

T-DM1針對HER2陽性乳腺癌BM患者獲益顯著

佟仲生教授表示，值得關注的是，抗HER2治療的重磅級“主力軍”ADC藥物—T-DM1在乳腺癌BM中獲得了突破性進展。在其關鍵Ⅲ期EMILIA研究的探索性分析^[3]中，T-DM1組和拉帕替尼+卡培他濱組分別納入了45例和50例基線時合并BM的患者，在BM亞組中，T-DM1的mOS長達26.8個月，相比拉帕替尼+卡培他濱組的12.9個月，顯著延長一倍多（HR=0.382；95% CI 0.18-0.80；P=0.0081），降低死亡風險達61.8%。此外，在安全性方面，沒有觀察到新的不良事件。

圖1. EMILIA研究探索性分析的OS結果

不僅如此，T-DM1的另一項大型Ⅲ期KAMILLA研究的探索性分析^[4]中，T-DM1針對HER2陽性BM患者也具有亮眼表現。KAMILLA是一項正在進行的國際、單臂、開放標簽、IIIb期研究，旨在評估T-DM1在既往接受HER2靶向治療和化療的HER2陽性局部晚期/轉移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。

納入的2002例患者中，398例基線合并BM。其中，在126例可測量病灶的BM患者中，3例獲得完全緩解（CR），24例獲得部分緩解（PR），最佳總緩解率（BOR）為21.4%，27例患者為疾病穩定（SD），且持續時間≥6個月。

臨床獲益率（CBR）高達42.9%。且42.9%（54/126）的患者腦部靶病灶最大直徑之和減少≥30%。

圖2. KAMILLA研究探索性分析的部分結果

并且，在126例有可測量BM病灶的患者中，在基線前<30天接受腦放療、基線前≥30天接受腦放療和未接受腦放療的患者中分別有50.0%(5/10)、32.7%(16/49)和49.3%(33/67)觀察到腦部靶病灶最大直徑之和減少≥30%。

即針對既往接受和未接受放療的患者，T-DM1都能觀察到有臨床意義的抗腫瘤活性。

此外，經T-DM1治療的398例BM患者中，其mPFS為5.5個月，mOS長達18.9個月。不良事件在BM和非BM亞組中相似。作為迄今為止在前瞻性臨床試驗中納入HER2陽性晚期乳腺癌且接受T-DM1治療BM患者的最大隊列報告，該研究再次驗證了T-DM1在BM亞組人群中良好的療效和安全性。

圖3. KAMILLA研究探索性分析的PFS（左）和OS（右）結果

此外，一項真實世界研究^[5]同樣評估了T-DM1針對BM患者的臨床活性。該研究納入了87例HER2陽性乳腺癌BM成年女性患者，并將其臨床結局與216例無CNS受累患者進行比較。結果表明，BM組53例患者(60.9%)對T-DM1治療有反應，其中，2例患者報告CR (3.8%)，11例患者獲得PR（20.7%），客觀緩解率（ORR）為24.5%，16例患者為SD (30.1%)。

在顱外疾病中，BM組和非BM組分別有77例和191例患者可評估緩解。BM組ORR為35.1%，非BM組為38.3%；兩組疾病控制率（DCR）分別為53.3%和66.6%。中位隨訪16個月，BM組mPFS為7個月，非BM組為8個月。

兩組的mOS分別為14個月和32個月。該研究數據同樣證實了T-DM1在乳腺癌BM患者中的顯著活性。

圖4. 真實世界研究的部分結果

T-DM1保留曲妥珠單抗作用，

穿透受損血腦屏障，發揮強效抗腫瘤效應

但最近在HER2陽性MBC患者中使用⁸⁹Zr曲妥珠單抗進行的正電子發射斷層掃描成像研究表明，曲妥珠單抗可進入腦病灶，發揮治療效應^[6]。

回顧性研究顯示，HER2陽性BM患者在腦放療的基礎上持續抗 HER2治療可以有效改善患者的1年生存率。HER2陽性MBC治療過程中發生BM后，患者仍能從持續的曲妥珠單抗治療中獲得生存獲益。

且有研究顯示，曲妥珠單抗與拉帕替尼在預防腦轉移中的作用差異無統計學意義，但曲妥珠單抗能夠帶來更多的生存獲益。

佟仲生教授指出，這些研究共同提示，全腦放療和腦轉移瘤對血腦屏障的病理影響，可能會增加曲妥珠單抗的通透性，從而發揮抗HER2治療作用^[2]。

T-DM1由曲妥珠單抗通過硫醚連接子與強效抗微管藥物DM1偶聯而成，不僅保留了曲妥珠單抗作用，能靶向HER2消滅腫瘤細胞，還能釋放細胞毒性載荷，強效抗微管蛋白聚合，抑制腫瘤細胞分裂，雙重抗腫瘤效應相比單獨的曲妥珠單抗更加高效^[7]。

支持性的臨床前數據^[8]表明，盡管T-DM1與曲妥珠單抗的藥物組織分布相似，但在HER2陽性MBC合并BM小鼠模型中，T-DM1相比曲妥珠單抗，通過誘導細胞凋亡和阻礙有絲分裂延遲腦轉移灶生長的能力顯著更強。

該研究還提示，得益于DM1組分的額外細胞毒性，T-DM1可以克服HER2陽性乳腺癌腦病變對曲妥珠單抗治療的耐藥性。佟仲生教授表示，以上為T-DM1針對HER2陽性乳腺癌BM患者在臨床研究中的卓越表現提供了合理的解釋。

最后，佟仲生教授總結道，在HER2陽性乳腺癌合并腦轉移治療模式的探索過程中，T-DM1作為國內外首個獲批用于HER2陽性晚期乳腺癌的ADC藥物，基于獨特的作用機制，針對BM患者同樣表現優異，為HER2陽性乳腺癌BM患者提供了新的治療選擇。

專家簡介

佟仲生 教授

天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科主任醫師

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委

中國抗癌協會靶向治療專業委員會常委

中國老年協會老年腫瘤委員會乳腺癌專業組副主委

天津市抗癌協會臨床化療專業委員會主任委員

天津醫學會腫瘤學分會委員

擔任《中國腫瘤臨床》、《天津醫藥》、《中華乳腺病雜志》、《中國綜合臨床》等雜志編委

參考文獻：

[1]馬莉,王慧,佘春華,等. 乳腺癌腦轉移研究進展[J]. 中華乳腺病雜志(電子版),2015,9(03):192-197.

[2]國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會.中國晚期乳腺癌規范診療指南（2020版）.

[3] Krop IE, Lin NU, Blackwell K, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):113-119.

[4] Montemurro F, Delaloge S, Barrios CH, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: exploratory final analysis of cohort 1 from KAMILLA, a single-arm phase IIIb clinical trial. Ann Oncol. 2020 Oct;31(10):1350-1358.

[5] Fabi A, Alesini D, Valle E, et al. T-DM1 and brain metastases: Clinical outcome in HER2-positive metastatic breast cancer. Breast. 2018 Oct;41:137-143.

[6]Dijkers EC, Oude Munnink TH, Kosterink JG, et al. Biodistribution of ⁸⁹Zrtrastuzumab and PET imaging of HER2-positive lesions in patients with metastatic breast cancer. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 586–592.

[7] Hunter FW, Barker HR, Lipert B, et al. Mechanisms of resistance to trastuzumab emtansine (T-DM1) in HER2-positive breast cancer. Br J Cancer. 2020 Mar;122(5):603-612.

[8] Askoxylakis V, Ferraro GB, Kodack DP et al. Preclinical efficacy of ado-trastuzumab emtansine in the brain microenvironment. J Natl Cancer Inst. 2015;108(2):djv313.

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