黃鏡教授：一文縱覽晚期食管癌免疫治療研究進展

*僅供醫學專業人士閱讀參考

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2021年7月16-17日，第16屆CSCO長白腫瘤高峰論壇盛大召開，全國各地的腫瘤學專家云集，根據臨床實踐及最新科研進展，分享了最前沿的腫瘤精準治療方面的資訊。

近年來，免疫治療在食管癌方向取得突破性進展。會上，來自中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院的黃鏡教授進行了“晚期食管癌免疫治療進展與挑戰”的分享。

晚期食管癌免疫后線治療

自從免疫檢查點抑制劑在我國獲批上市以來，食管癌治療取得了突破性的進展。各類臨床研究著力探究多個免疫檢查點抑制劑在晚期食管癌后線治療中的療效及安全性分析，并在這幾年得到了重大突破。

晚期食管癌免疫二線治療

▌ KEYNOTE-181研究：

KEYNOTE-181研究為食管癌治療帶來了里程碑式的突破。針對晚期食管癌二線治療，對于PD-L1 CPS≥10患者人群，帕博利珠單抗的總生存期（OS）要顯著優于化療。

對于鱗癌患者，帕博利珠單抗的OS也展現出優于化療的趨勢。基于該項結果，我國國家藥品監督管理局（NMPA）批準了帕博利珠單抗用于PD-L1 CPS≥10、既往一線全身治療失敗的局部晚期或轉移性食管鱗癌（ESCC）患者的治療。

▌ ESCORT（ESCC中國）研究及ATTRACTION 3（ESCC 亞洲）研究：

ESCORT和ATTRACTION 3研究都入組了食管鱗癌患者，為晚期治療食管癌的關鍵III期臨床研究。這兩項研究證實了在改善OS上免疫治療相對于化療的優效性結果，進一步確定免疫治療在食管癌二線治療的地位。

晚期食管癌免疫一線治療

▌ KEYNOTE-590研究：

KEYNOTE-590研究在2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上揭曉了隨訪10.8個月的中期分析結果。這是一項旨在分析免疫聯合化療作為一線治療不可切除局部晚期或轉移性食管癌療效與安全性的III期研究。

研究結果顯示，對于局部晚期不可切除或轉移性食管腺癌（EAC）或ESCC，或晚期/轉移性Siewert 1型食管胃結合部腺癌（EGJ）患者，無論是全人群，還是鱗癌人群、PD-L1 CPS≥10人群及ESCC PD-L1 CPS≥10人群，都取得了帕博利珠單抗聯合化療優于化療的結果，且該優效性結果與PD-L1的表達無關。

其中PD-L1 CPS≥10人群中展現出了最佳的治療OS延長期。另外，對于全人群、鱗癌人群，及PD-L1 CPS≥10人群，無進展生存期（PFS）也展現出了優效性結果。

▌ ESCORT-1st研究：

針對食管鱗癌一線治療的ESCORT-1st是在我國60多家中心開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究，主打中國PD-1單抗卡瑞利珠單抗的中國方案。

結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療組的中位OS為15.3個月，而安慰劑聯合化療組為12個月，HR 0.70 (95%CI 0.56-0.88)；相比于安慰劑聯合化療，卡瑞利珠單抗聯合化療改善了患者的OS，使死亡風險顯著下降了30%。卡瑞利珠單抗聯合化療組的中位PFS為6.9個月，而安慰劑聯合化療組為5.6個月，HR=0.56 (95%CI 0.46-0.58)；相比于安慰劑聯合化療，卡瑞利珠單抗聯合化療使疾病進展或死亡風險顯著下降了44%。兩個組的治療安全性相當。

該研究結果表明，卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和順鉑有可能成為晚期或轉移性ESCC患者的一種新的標準一線治療方法。

▌ CheckMate 648研究：

2021年ASCO年會上重磅公布了CheckMate 648的研究數據。這是一項III期、隨機、全球臨床研究，旨在評估以納武利尤單抗（NIVO）為基礎的免疫聯合療法[NIVO+化療以及NIVO+伊匹木單抗（IPI）]，對比單獨化療用于晚期或轉移性食管鱗癌一線治療的療效。

研究發現，針對腫瘤細胞PD-L1表達≥1%的人群中，NIVO+化療降低死亡風險46%，中位OS提高6.3個月。針對所有人群，NIVO+化療降低死亡風險26%，中位OS提高2.5個月。

研究還對比了NIVO+IPI相比化療的療效，結果顯示，在腫瘤細胞PD-L1表達≥1%人群和所有人群中，NIVO+IPI相比化療都顯著延長OS。在腫瘤細胞PD-L1表達≥1%人群中，NIVO+IPI降低死亡風險36%（HR 0.64，95%CI 0.46-0.90），中位OS提高4.6個月（13.7個月 vs 9.1個月）。

在所有人群中，NIVO+IPI降低死亡風險22%（HR 0.78，95%CI 0.62-0.98），中位OS提高2.1個月（12.8個月 vs 10.1個月）。

然而在PFS的對比上，無論是腫瘤細胞PD-L1表達≥1%人群，還是全人群，都沒有達到免疫對比化療的優效性結果。不過OS上的陽性結果已經足夠驚喜，雙免疫療法有望開啟食管癌治療領域“去化療”的新時代。

晚期食管癌免疫輔助治療

▌ CheckMate 577研究：

CheckMate 577是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，旨在接受過三聯方案的食管癌/食管胃結合部癌患者中評估NIVO輔助治療的療效。

研究結果顯示，NIVO組和安慰劑組患者的中位無病生存期（DFS）分別為22.4個月和11.0個月；NIVO降低疾病復發或死亡風險31%（HR 0.69）。

此外，NIVO組和安慰劑組中位無遠處轉移生存期分別為28.3個月和17.6個月，NIVO相比安慰劑降低遠處轉移/死亡風險26%。而且，NIVO組的遠處轉移復發率（29% vs 39%）和局部復發率（12% vs 17%）更低，PFS2也更有優勢。

以上結果表明，對于既往接受過新輔助化療和手術的可切除食管癌/食管胃結合部癌患者，NIVO輔助治療顯示出顯著且有臨床意義的療效, 以及可接受的安全性。

這些結果更進一步支持NIVO作為接受過新輔助化療和手術且術后有病理殘留的可切除食管癌/食管胃結合部癌患者的新標準治療方案。

免疫療法精準治療時代的個體化定制

▌ PD-L1表達：

在腫瘤精準治療的時代，如何篩選高獲益人群，是臨床實踐中亟需解決的問題。ATTRACTION-1 & KEYNOTE 180研究的數據都表明，PD-L1表達水平與治療有效率呈正相關關系。

在KEYNOTE 590研究中，帕博利珠單抗聯合化療對于化療取得了優效性結果。但是，對于ESCC PDL-1 CPS≥10的人群，中位OS的優效性差別比ESCC全人群的差別更大，進一步說明對于 PDL-1 CPS≥10的人群，能夠從免疫治療中更大獲益。

▌ 微衛星狀態：

盡管在食管癌中，高度微衛星不穩定（MSI-H）的比例僅為4%，但是MSI-H/錯配修復缺陷（dMMR）也是食管癌患者從免疫治療中獲益的預測因素。

▌ PD-L1表達和腫瘤突變負荷（TMB）：

不同研究數據顯示，PD-L1高表達、高TMB的晚期ESCC患者，接受免疫治療的療效更好。

小 結

展望未來，免疫治療在食管癌領域仍面臨著重大突破和挑戰。新的研究和藥物的出現極有可能改寫現有腫瘤治療的指南與臨床實踐。篩選最佳獲益患者人群，并制定最佳治療方案，腫瘤醫生仍任重而道遠。

專家簡介

黃鏡教授

中國醫學科學院腫瘤醫院內科副主任，醫學博士，教授， 博士生導師

中國老年學和老年醫學會腫瘤康復分會副主任委員

北京醫師協會結直腸腫瘤專業委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學協會（CSCO）理事

CSCO食管癌專家委員會副主任委員兼秘書長

中國抗癌協會食管癌專業委員會常委

中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會常委

中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會內科治療委員會副主任委員

海峽兩岸醫藥衛生交流協會腫瘤防治專家委員會胃癌學組副組長

北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會理事

北京市朝陽區青聯委員

《中華結直腸疾病電子雜志》編委、《癌癥進展雜志》編委、《中國生化藥物雜志》副主編。

“CSCO長白腫瘤高峰論壇”是由中國臨床腫瘤學會（CSCO）、CSCO小細胞肺癌專業委員會、吉林省抗癌協會、吉林省抗癌協會腫瘤精準醫學及藥物治療專業委員會、吉林省醫師協會腫瘤專業委員會、吉林省醫學會腫瘤專業委員會、

吉林省醫學會放射腫瘤治療學分會、吉林省癌癥中心聯合主辦，吉林省腫瘤醫院承辦的“第十六屆CSCO長白腫瘤高峰論壇”在美好的盛夏時光如約而至，于2021年7月15日-18日在長春市以線下會議的方式舉行，與全國腫瘤同道共議腫瘤診療創新發展。

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