免疫相關不良反應如何處理？糖皮質激素影響療效？張力教授來支招了

*僅供醫學專業人士閱讀參考

免疫相關不良反應識別與處理寶典~

近年來，許多研究證實，免疫治療對于惡性腫瘤的療效較好，因而在臨床應用越來越廣泛。

但由于應用經驗不足，免疫治療不良反應（irAE）的處理成為臨床醫生棘手的問題：

• 如何處理irAE？

• 糖皮質激素會影響免疫治療療效嗎？

• 除了糖皮質激素，還有哪些方法處理irAE？

近日，在第十六屆CSCO長白腫瘤高峰論壇的會場上，張力教授以“免疫相關不良反應的處理”為題進行了演講，解答了irAE的常見臨床問題。

irAE的5大特征，你知道幾個？

免疫治療是通過發動免疫系統，控制惡性腫瘤。它包括細胞因子、T細胞（檢測點抑制劑、共刺激受體激動劑）、T細胞的改造、溶瘤病毒、針對其他細胞類型的治療以及疫苗。

而這些治療可能導致：

• 免疫平衡機制的失衡；

• 交叉抗體的產生；

• 細胞因子/化學因子相關不良反應；

• 脫靶效應；

• 腸道菌群失衡。

這便是irAE發生的機制。irAE特征包括：

▌ irAEs發生率低且輕

盡管現有的臨床證據顯示，irAE總體來說發生率低且較輕，以1~2級為主。

有研究分析化療和免疫治療的各個不良事件（AE）發生率，結果發現：總體來說免疫治療的AE發生少于化療。

表1 irAE與化療相關AE的對比

值得注意的是，并非沒有3~4級的irAE。嚴重的irAE同樣可以導致患者停止治療或者造成不可逆的器官損傷。

▌ 累及多器官

irAE可在全身多個器官觀察到，且irAE顯現出一定個體化的特征。對irAE陌生的醫生，識別起來相對困難。張力教授列舉了常見、罕見的irAE以供參考：

表2 常見、罕見的irAE

▌ irAE發作時間和持續時間不可預測

相比化療，irAE的發作時間和持續時間或許與治療時間不同步，且與累及器官密切相關。

有研究對CTLA-4抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑出現irAE時間進行分析。結果發現：各個器官出現irAE的時間并不相同；CTLA-4抑制劑聯合PD-1/PD-L1抑制劑時，發生irAE更多。

圖1 CTLA-4抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑出現irAE時間

▌ irAE譜及發生風險不同

不同免疫檢查點抑制劑irAE的發生和嚴重程度均不同。有研究發現，CTLA-4抑制劑發生腸炎、垂體炎、皮疹和皮膚瘙癢較多；PD-1/PD-L1抑制劑發生肺炎、肌肉關節痛、甲減和白癜風更常見。

圖2 CTL-4抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑發生irAE譜

但需要注意，不同免疫檢查點抑制劑的irAE譜不是絕對分開的。在免疫治療時，不應只關注相應的免疫檢查點抑制劑“常發生”的irAE。

臨床醫生可能有一個疑問：CTL-4抑制劑的毒性大于PD-1/PD-L1抑制劑嗎？

張力教授指出，有meta分析間接地比較了2種免疫檢查點抑制劑發生irAE的情況，結果發現：CTL-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑的irAE發生率并無差異。

圖3 免疫檢查點抑制劑聯合用藥發生irAE對比

▌ 免疫治療聯合其他治療的irAE發生率更高

大量研究證據發現，免疫治療聯合用藥時，irAE發生率較高：

• CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯合，irAEs發生率和嚴重程度升高；

• PD-1/PD-L1抑制劑聯合、序貫酪氨酸激酶抑制劑（TKI），須注意嚴重AE；

• PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療似乎降低irAEs發生率和嚴重程度。

難以識別，悄然而至的irAE，到底怎么處理？

免疫治療涉及器官多、與治療沒有“明顯聯系”，究竟如何處理？

張力教授結合irAE管理共識和指南來支招了！

▌ irAEs的核心：糖皮質激素應用

張力教授指出，對于大多數irAEs，可以通過暫停給藥±皮質類固醇激素控制和逆轉；少數需要加用免疫抑制劑和終生停藥。

糖皮質激素的重要性不言而喻。在使用糖皮質激素時，應當早期足量、緩慢減量，同時積極預防可能帶來的AE。

表3 對于不同irAE嚴重程度分級，相應的策略

患者使用糖皮質激素如遇需要減量時，應當按周減量。切忌減量過快，否則可能影響下次糖皮質激素的療效。

對于長期使用糖皮質激素的患者，應當如何預防其副作用呢？

張力教授結合NCCN 2019指南和中國國情，對于長期使用激素干預irAEs的建議有：

表4 長期使用激素干預irAEs注意事項

▌ 臨床困惑：糖皮質激素影響免疫治療療效嗎？

糖皮質激素在一定程度上會抑制免疫功能。JCO曾分別在2018、2019年發表2篇隊列研究。2018年的真實世界研究結果發現使用糖皮質激素確實會影響免疫治療的療效；而2019年的隊列研究結果認為使用糖皮質激素不會影響免疫治療療效。

圖4 糖皮質激素使用與免疫治療研究截圖

這兩個結果“截然不同”，給臨床醫生處理irAE帶來了很大的困惑。

張力教授指出，如果是處理irAE使用類固醇激素，并不會影響免疫治療療效；如果出于其他的原因使用激素，會影響免疫治療療效。

▌ 糖皮質激素效果不好，怎么辦？

大部分irAEs使用糖皮質激素能夠緩解或逆轉。但對于細胞因子、化學因子引起的irAEs則需要個體化診療策略。

張力教授認為：在出現irAE的患者使用激素無效時，應當立即考慮細胞因子引起的irAEs。同時應當考慮邀請風濕科會診，使用針對不同的細胞因子的單抗達到緩解或逆轉的目的。

專家簡介

張力教授

• 中山大學腫瘤醫院大內科主任，肺癌首席專家

• 國家藥品監督管理局(NMPA)藥物評審咨詢專家、腫瘤內科博士生導師

• 中國抗癌協會腫瘤康復與姑息治療專業委員會候任主任委員

• 中國抗癌協會藥物臨床試驗專業委員會副主任委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事

• CSCO免疫治療專家委員會候任主委，CSCO非小細胞肺癌專家委員會副主任委員

• 廣東省醫學會臨床研究學會主任委員

• 廣東省抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員

• 廣東省醫學領軍人才、“特支計劃”杰出人才（南粵白杰）

• 國家重點研發計劃“精準醫學研究”肺癌診療規范及應用方案的精準化研究項目首席科學家

“CSCO長白腫瘤高峰論壇”是由中國臨床腫瘤學會（CSCO）、CSCO小細胞肺癌專業委員會、吉林省抗癌協會、吉林省抗癌協會腫瘤精準醫學及藥物治療專業委員會、吉林省醫師協會腫瘤專業委員會、

吉林省醫學會腫瘤專業委員會、吉林省醫學會放射腫瘤治療學分會、吉林省癌癥中心聯合主辦，吉林省腫瘤醫院承辦的“第十六屆CSCO長白腫瘤高峰論壇”在美好的盛夏時光如約而至，于2021年7月15日-18日在長春市以線下會議的方式舉行，與全國腫瘤同道共議腫瘤診療創新發展。

– End –

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本