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導語
晚期前列腺癌創新藥物“
阿帕他胺”是中國首個也是目前唯一獲批“所有類型”轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌（mHSPC）適應癥的新型雄激素受體（AR）抑制劑，也是中國首個獲批高危非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）適應癥的新型AR抑制劑，通過盡早積極干預的治療理念，給前列腺癌治療帶來了全面革新的生存獲益。
三重強效抑制機制，在恩扎盧胺分子基礎上做了結構創新升級，親和力更高，血腦屏障透過率低，中樞神經系統更安全。以“為民生，謀健康”為使命，讓百姓用得上、用得起好藥、新藥，造福更多前列腺癌患者。期待阿帕他胺早日進入國家醫保，為前列腺癌患者帶來高質量生存獲益。
難攻之城，中國前列腺癌患者5年生存率現狀
前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤。根據最新的GLOBOCAN數據，2020年全球有140余萬例新發前列腺癌，發病率高居男性第2位。[1-2]
根據全球癌癥生存監測項目CONCORD的數據，1995年至2014年期間日本和韓國前列腺癌五年生存率每年平均提高近12%，5年生存率已達到近90%；中國前列腺癌五年生存率年平均提高3.7%，目前相較其他國家仍然要低約36%[3]，中國前列腺癌患者的生存率仍有巨大的提升空間。
“十四五”規劃和“健康中國2030規劃綱要”等一系列頂層設計明確了時間表、路線圖和任務書，如何實現健康中國2030總體癌癥5年生存率，是我們亟待突破的難點。
臨床上，可將前列腺癌的疾病過程大致分為：局限/局晚期前列腺癌→生化復發（BCR）→mHSPC或NM-CRPC→mCRPC→疾病終末期（死亡）。隨著疾病進展，死亡風險可呈3倍增加[4]。
mHSPC階段疾病特點是已經發生轉移且具有生物學和臨床表現異質性，從惰性到侵略性和迅速致命的形式不等，單純長期去勢治療中位無失敗生存時間不足1年，5年生存率只有30%，臨床結局更差，生存和生活治療顯著下降。
NM-CRPC階段發生骨轉移的風險提高12倍，死亡風險提高4倍，一旦出現轉移，可出現疼痛、骨折和脊髓壓迫等骨骼相關事件（SREs），進一步導致殘疾、死亡，增加醫療資源的使用和治療成本。
如果能在mHSPC和NM-CRPC階段給予及時、有效的治療，患者仍有希望維持較好的疾病控制狀態，并延長生存期。
2019年5月29日，阿帕他胺被納入中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）第二批臨床急需境外新藥名單。
同年9月5日，阿帕他胺獲中國加速審批上市，成為中國首個治療NM-CRPC的藥物。2020年2月，阿帕他胺再次被納入CDE優先審評名單。2020年8月12日，
阿帕他胺mHSPC適應癥在中國加速獲批，成位中國首個也是目前唯一治療mHSPC的新型雄激素(AR)受體藥物。
破浪而來，阿帕他胺創新結構升級，創新作用機制
新一代AR抑制劑阿帕他胺在臨床研究中證實了其卓越的療效與良好的安全性，其安全性的提升原因主要基于在對恩扎盧胺的結構優化。由于AR與GABA-A (γ-氨基丁酸A型受體) 結構接近，導致恩扎盧胺通過一種脫靶機制抑制腦內GABA-A受體功能，誘導癲癇發作、乏力等中樞神經系統（CNS）相關不良反應。
基于此，研究團隊對恩雜盧胺進行結構優化，在恩扎盧胺分子結構上用吡啶基取代苯基，優化非甾體類AR抑制劑的通用活性基團，阿帕他胺應運而生。
圖1 阿帕他胺是恩扎盧胺分子進行結構優化后的產物
作為恩雜盧胺分子結構優化后的產物，阿帕他胺的分子極性增加，透過血腦屏障的能力降低，從而成功降低中樞毒性以及癲癇發作風險，從而消耗更少的醫療資源；同時帶來了更低的血漿蓄積及外周毒性，展現出更佳的安全性。
表1 阿帕他胺/恩扎盧胺臨床研究3級以上CNS相關不良事件發生率
作為一種新型雄激素受體（AR）抑制劑，阿帕他胺具有創新的三重作用機制：①阻斷雄激素與AR的結合；②阻斷雄激素-AR復合物進入細胞核；③阻斷AR復合物與DNA的結合從而阻斷相關信號通路的表達。
通過關上腫瘤進展所需的“三重門”，最終達到抑制AR信號通路活化的目的，從而有效抑制前列腺癌細胞增殖，控制前列腺癌疾病進展。
此前多種內分泌治療藥物可能從抑制劑轉變為激動劑，從抑制腫瘤細胞增殖的治療用藥，反而可能成為加速腫瘤細胞增殖的罪魁禍首。阿帕他胺在抑制AR的同時，是目前唯一有證據顯示對AR變異影響更小的藥物，能夠破除這個治療困境[5-6]。
圖2 阿帕他胺的作用機制
與雄激素受體的親和性以及抗腫瘤活性是決定AR抑制劑療效的重要指標。阿帕他胺對雄激素受體的親和性是第一代AR抑制劑比卡魯胺的7-10倍，高于恩扎盧胺。
同時，阿帕他胺的抗腫瘤活性也優于其它兩種藥物，在較低劑量下有更強的抗腫瘤活性，意味著阿帕他胺屬于更強效的新型雄激素受體抑制劑[7-8]。
圖3 不同AR抑制劑雄激素受體的親和性情況（左）和抗腫瘤活性（右）
對于藥物的吸收、分布等也是影響治療效果的重要因素，阿帕他胺在體內吸收迅速，且口服生物利用度為100%，表明藥物口服后被完全吸收。阿帕他胺的部分代謝產物（N-甲基阿帕他胺）仍然具有抗腫瘤活性。
立足循證，把創新書寫在阿帕他胺對患者的療效獲益上
mHSPC領域，TITAN臨床研究顯示，阿帕他胺組和安慰劑組相比顯著降低48%的死亡風險（HR=0.52，95% CI：0.42～0.64，P＜0.0001）。阿帕他胺降低52%的影像學進展或死亡風險（HR=0.48，95% CI：0.39～0.60，P＜0.0001）[9]。
即使對于一些難治性前列腺癌亞型如basal亞型，AR低表達活性亞型等，阿帕他胺均展現了顯著的療效。無論后續選擇內分泌治療、化療等序貫治療方案，阿帕他胺組能夠降低34%的疾病二次進展/死亡風險，這可能得益于阿帕他胺對AR變異的影響較小。
阿帕他胺可顯著提高4年OS率27%。為“健康中國”總體癌癥5年生存率的全面實現奠定堅實的基礎。
在NM-CRPC領域，臨床研究[10]證實阿帕他胺可顯著延長患者的無轉移生存（MFS）24.3個月，顯著延長總生存21.1個月，是目前唯一實現高危NM-CRPC患者OS超過6年的藥物。無論后續選擇何種序貫治療方案，阿帕他胺組能夠降低45%的疾病二次進展/死亡風險。
阿帕他胺的適應癥覆蓋了所有類型的mHSPC和NM-CRPC，給前列腺癌治療帶來了全面革新的生存獲益。
目前
中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南、中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南、美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）、美國泌尿外科學會（AUA）指南、歐洲泌尿外科學會（EAU）指南均以最高證據級別一線推薦阿帕他胺方案用于mHSPC和NM-CRPC患者的治療。
撥云見日，期待阿帕他胺早日納入國家醫保
在“十四五”規劃指引之下，健康中國上升為國家戰略，為“健康夢”勾勒出發展圖景。
對于轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和高危非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）階段的患者，阿帕他胺無疑是前列腺癌“早診早治”的初始優選治療方案，也是彌補我國前列腺癌患者5年生存率“短板”的解決方案。阿帕他胺用“創新之筆”書寫一份暖心的“健康答卷”。
以“為民生，謀健康”為使命，會進一步增強創新藥品可及性，讓百姓用得上、用得起好藥、新藥，造福更多前列腺癌患者。
“
我們期待阿帕他胺早日進入國家醫保，為前列腺癌患者帶來高質量生存獲益。未來，健康中國可期！
”
參考文獻：
[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
[2].曹毛毛,陳萬青.中國醫學前沿雜志（電子版）,2021,13(3):63-69.
[3].GLOBOCAN/Cancer over time.
https://ci5.iarc.fr/CI5plus/Default.aspx.
[4].Scher HI, Solo K, Valant J, Todd MB, Mehra M. PLoS One. 2015;10(10):e0139440.
[5].Clegg NJ, et al. ARN-509: a novel anti-androgen for prostate cancer treatment. Cancer Res 2012; 72: 1494-1503.
[6].ERLEADA. US Prescribing Information. 2018.
[7].Clegg NJ, et al. Cancer Res 2012; 72: 1494-1503.
[8].Guerrero J et al. The Prostate 2013; 73: 1291-1305
[9].Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. J Clin Oncol. 2021;39(20):2294-2303.
[10].Small E., et al. ASCO 2020. Abstract #161..
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