文獻領讀 | TP53基因突變與抗腫瘤免疫的腫瘤類型相關性

【 專家導讀 】

許多研究表明TP53突變在抗腫瘤免疫中起負性作用。然而，也有少數研究報道TP53突變可以促進抗腫瘤免疫。為了解釋這些相互矛盾的發現，有研究分析了癌癥基因組圖譜(TCGA)項目中的五個癌癥隊列。發現在乳腺浸潤癌(BRCA)和肺腺癌(LUAD)中，TP53突變的患者比TP53野生型患者具有更高的抗腫瘤免疫標志水平。

專家簡介

徐力

中日友好醫院肝膽外科，副主任醫師，醫學博士；畢業于北京大學醫學部，師從我國著名肝膽外科專家冷希圣教授；2014年于北大醫院消化內鏡專家馮秋實教授處學習膽道鏡及十二指腸鏡技術；2017年赴日本名古屋大學附屬病院腫瘤外科研修肝門膽管癌診療、血管重建技術；在SCI及國內核心期刊發表論文十余篇。

專業特長：肝膽胰疾病，膽道外科，包括膽道系統惡性腫瘤(如肝門部膽管癌、遠端膽管癌)、復雜肝內外膽管結石等。

相反的在胃腺癌(STAD)、結腸腺癌(COAD)和頭頸部鱗狀細胞癌(HNSC)中，TP53突變的患者的抗腫瘤免疫信號水平明顯低于TP53野生型患者。

此外，與TP53野生型患者相比，TP53突變的患者具有更高的腫瘤突變負荷(TMB)和腫瘤非整倍體水平(TAL)。

但是，BRCA和LUAD中，TP53突變和TP53野生型之間的TMB差異比的TAL差異更顯著，而STAD和COAD中TAL差異更顯著。

此外，研究還發現TMB和TAL與抗腫瘤免疫呈正相關和負相關，在BRCA和LUAD中，TMB對抗腫瘤免疫的影響大于TAL，而在STAD和HNSC中，TAL對抗腫瘤免疫的影響大于TMB。

這些結果表明，不同癌癥類型中TP53突變與抗腫瘤免疫的顯著相關性是TP53突變引起的TMB和TAL改變共同作用于腫瘤免疫的結果。

此外，p53介導的細胞周期和細胞凋亡途徑的失控也可能導致不同癌癥隊列中TP53突變與抗腫瘤免疫的不同相關性。

此外，研究還證實了不同癌癥隊列中TP53突變與免疫檢查點抑制劑療效的不同相關性，提示TP53突變狀態可能是預測不同癌癥類型對癌癥免疫治療反應的有用生物標志物。

1 簡介

P53是最重要的腫瘤抑制因子之一，參與調控多種腫瘤相關通路，如細胞周期、細胞凋亡、DNA損傷修復、代謝、炎癥和免疫反應、血管生成和轉移。它的編碼基因TP53是人類癌癥中最常見的突變基因，而且TP53突變通常與癌癥的預后較差有關。

許多研究表明，p53在免疫系統識別腫瘤方面起著重要作用。值得注意的是，大多數先前的研究一致表明p53在抗腫瘤免疫監測中起著積極的作用。

因此，TP53突變通常會抑制人體的抗腫瘤免疫和對癌癥免疫治療的反應。然而，少數研究報道TP53突變可以提高抗腫瘤免疫活性和對免疫治療的反應性。

這些相互矛盾的發現表明，TP53突變與腫瘤免疫之間的相關性可能與癌癥類型有關。P53在維持染色體、基因組穩定方面起著關鍵作用。

因此，TP53突變可能導致染色體、基因組不穩定，從而增加腫瘤突變負荷(TMB)和腫瘤非整倍體水平(TAL)。TMB與腫瘤免疫和免疫治療反應呈正相關，而TAL與腫瘤免疫和免疫治療反應呈負相關。

因此，TP53突變癌癥與TP53野生型癌癥相比，腫瘤免疫和免疫治療反應的改變可能是TMB和TAL改變共同作用的結果。

為了驗證這一假設，本研究分析了癌癥基因組圖譜項目中的五個癌癥隊列，包括乳腺浸潤癌(BRCA)、肺腺癌(LUAD)、胃腺癌(STAD)、結腸腺癌(COAD)和頭頸部鱗狀細胞癌(HNSC)，比較了TP53突變和TP53野生型癌癥中不同免疫標志物、TMB和TAL的富集水平，并分析了TMB和TAL與五種癌癥隊列中免疫標志物的相關性。

此外，在這些癌癥隊列中，調查了TP53突變、p53介導的途徑(細胞周期和凋亡)和抗腫瘤免疫之間的關系。此外，還比較了接受抗PD-1/PD-L1免疫治療的兩個LUAD隊列(Rizvi隊列和Dong隊列)中TP53突變和TP53野生型癌癥的免疫治療應答率。

此外，還比較了免疫治療環境(Samstein隊列)和非免疫治療環境(TCGA隊列)中TP53突變和TP53野生型癌癥的總體生存(OS)預后。這項研究為癌癥中TP53突變與抗腫瘤免疫之間的關系提供了新的見解。

2 材料

本研究從基因組數據共享數據門戶網站(https://portal.gdc.cancer.gov/)等下載數據集，分析多種癌癥中P53基因突變情況及其生存預后，各癌腫突變情況如表1所示，主要涉及乳腺癌/肺腺癌/胃腺癌/結腸癌/頭頸部鱗癌/肺鱗癌，大多數癌腫TP53突變型達到了50%左右。

表 1

3 結果

1 TP53基因突變與腫瘤免疫的相關性

研究發現在BRCA和LUAD中，免疫特征(CD8+T細胞、NK細胞和免疫細胞溶解活性)在TP53突變的癌癥中顯示出顯著高于TP53野生型癌癥的富集水平 (圖1A)。

然而，在STAD、COAD和HNSC中，幾乎所有這些免疫特征在TP53突變的癌癥中的富集水平都顯著低于TP53野生型癌癥 (圖1A)。

此外，在BRCA和LUAD中，TP53突變的癌癥往往具有比TP53野生型癌癥更高的免疫刺激信號/免疫抑制信號(CD8+/CD4+調節性T細胞、促炎/抗炎細胞因子和M1/M2巨噬細胞) (圖1B)。

相反，在STAD、COAD和HNSC中，這些比率在TP53突變的癌癥中比在TP53野生型癌癥中更有可能更低(圖1B)。

總之，這些結果表明TP53突變與腫瘤免疫的相關性取決于癌癥類型。我們還發現，在BRCA和LUAD中，相對于TP53野生型癌癥，許多人類白細胞抗原(HLA)基因在TP53突變的癌癥中顯著上調 (圖1C)。

相反，在STAD、COAD和HNSC中，許多HLA基因在TP53突變的癌癥中顯著下調 (圖1C)。這些結果再次表明TP53突變與腫瘤免疫之間的相關性與癌癥類型有關。

研究比較了5種癌癥類型中TP53突變和TP53野生型癌癥中七種免疫相關通路的富集水平。發現所有這些免疫相關途徑在TP53突變的BRCA癌癥中都高度富集 (圖1D)。

相反，在STAD和HNSC中，所有這些免疫相關通路在TP53野生型癌癥中都高度富集 (圖1D)。在LUAD中，5條免疫相關通路在TP53突變癌中有較高的富集水平，在COAD中，有3條免疫相關通路在TP53野生型癌中有較高的富集水平。

總之，這些結果證實了在BRCA和LUAD中，TP53突變與抗腫瘤免疫增強有關，而在STAD、COAD和HNSC中，TP53突變與抗腫瘤免疫降低有關。

圖 1

2 TMB、TAL與TP53基因突變的相關性研究

研究比較了5個TCGA癌癥隊列中TP53突變和TP53野生型癌癥的TMB和TAL。正如預期的那樣，除COAD中TP53突變的TMB低于TP53野生型外，其他癌腫TP53突變的TMB和TAL均顯著高于TP53野生型 (圖2)。TMB和TAL升高可能與TP53突變癌染色體、基因組不穩定性增加有關。

有趣的是，研究發現，BRCA和LUAD的TP53突變和TP53野生型癌癥之間的TMB差異比TAL要明顯得多，而TAL的差異在STAD和COAD中要明顯得多(圖2)。這些結果表明，TP53突變引起的TMB和TAL的改變程度取決于細胞環境，這支持了p53的作用和調節是依賴于環境的概念。

圖 2

3 TMB、TAL與腫瘤免疫的相關性研究

研究表明，在BRCA和LUAD中，TMB對ISE的影響大于TAL，而在STAD和HNSC中，TAL對ISE的影響比TMB更顯著。由于TMB和TAL分別與腫瘤免疫呈正相關和負相關，而TP53突變同時增強了TMB和TAL，因此TP53突變可能導致腫瘤免疫增強或降低，這取決于TMB和TAL中哪一個對腫瘤免疫有更強的影響（圖3）。

這可以解釋為什么在BRCA和LUAD中，TP53突變癌的腫瘤免疫反應高于TP53野生型癌，而在STAD和HNSC中，TP53突變癌的腫瘤免疫反應低于TP53野生型癌。至于COAD，由于TP53突變COAD的TMB低于TP53野生型COAD，TAL高于TP53野生型COAD，故前者的腫瘤免疫力低于后者是合理的。

圖 3

4 癌組織中TP53基因突變與生存預后和免疫治療反應的關系

在各種癌癥中，TP53突變與較低的存活率有關。本文研究了5個TCGA癌癥隊列中TP53突變與OS的關系。研究發現TP53基因突變與BRCA的OS無顯著相關性。一種可能的解釋是，TP53突變促進了BRCA中的抗腫瘤免疫反應。

此外還發現，在LUAD和HNSC中，TP53突變與OS的惡化顯著相關，而在STAD、COAD和胃腸道(GI)癌中，TP53突變與OS無關。

此外，在接受抗PD-1/PD-L1/CTLA-4免疫治療的Samstein隊列中，研究了TP53突變與這些癌癥類型中OS的關系。在Samstein隊列中，在BRCA、LUAD、STAD和HNSC中，TP53突變與OS顯著相關。

在COAD和GI癌癥中，免疫治療環境中TP53突變與OS之間有負相關性 (圖4A)，可能歸因于TP53野生型亞型比TP53突變亞型COAD和GI癌癥有更好的免疫治療反應。

另一方面，LUAD在非免疫治療環境中TP53突變與OS之間有負相關性，而在免疫治療環境中TP53突變與OS之間無顯著性差異 (圖4A)，可能是TP53突變的LUAD比TP53野生型LUAD有更好的免疫治療反應的結果。這一推測在接受抗PD-1/PD-L1免疫治療的兩個LUAD隊列(Rizvi和Dong)中得到證實(圖4B)。

在Rizvi隊列中，TP53突變的LUAD的免疫治療應答率是TP53野生型LUAD的1.5倍(57.14%對37.50%)。在Dong隊列中，TP53突變的LUAD的免疫治療應答率是野生型LUAD的2倍(50%比25%)，并且TP53突變的LUAD表現出比TP53野生型LUAD更好的OS。

這些結果表明，TP53突變和免疫治療反應之間的關聯與癌癥類型有關。此外，我們還發現，在BRCA和LUAD中，PD-L1的表達水平與TP53突變呈顯著正相關，而在STAD、COAD和HNSC中，PD-L1表達水平與TP53突變呈顯著負相關 (圖5)。這可以解釋為什么TP53突變的LUAD有更好的免疫治療反應。

圖 4

圖 5

4 結論

TP53突變與腫瘤免疫和免疫治療反應的相關性與腫瘤類型有關。TP53突變導致的基因組不穩定性可能解釋了不同癌癥類型之間的不同相關性。

由于TP53突變與BRCA和LUAD中免疫細胞浸潤增強和PD-L1表達增強相關，且兩者均與ICIS療效呈正相關，因此考慮TP53突變狀態可作為ICIS治療BRCA和LUAD療效的一個正向預測因子。

相反，由于TP53突變與LUSC、STAD、COAD和HNSC中免疫細胞浸潤減少和PD-L1表達減少相關，TP53突變狀態可能是ICIS治療這些癌癥的反應的負面預測因子。

雖然此研究已經用幾個接受免疫檢查點阻斷治療的癌癥隊列證明了這一預期，但要將這些發現轉化為臨床實踐，進一步的實驗和臨床研究是必要的。

參考文獻

1. DNA Repair (Amst). 2020 Apr;88:102785. doi:10.1016/j.dnarep.2020.102785. Epub 2020 Jan 24.

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