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鑒別診斷要仔細！

基本資料：患者，女性，72歲，退休。

主訴：咳嗽、咳痰2月，發熱1周余。

現病史：患者2月前無明顯誘因下出現咳嗽咳痰，痰少，患者未予以重視，一周前患者出現發熱，體溫于下午開始，至晚上最高，可達到39℃，于外院就診，感染指標血常規、C-反應蛋白（CRP）等有明顯升高，胸部CT提示：左肺下葉團片影，炎癥？腫瘤？

予以支氣管鏡檢查提示未見占位病灶，予以頭孢哌酮/拉氧頭孢，左氧氟沙星抗感染治療，患者體溫仍反復，故來我院就診，病程中患者無咯血，無盜汗，無胸悶、氣促，無胸痛等癥狀，為明確病因，門診擬“肺部陰影，肺炎可能”收入病房。

既往病史：否認糖尿病、冠心病、慢性支氣管炎等病史。有阿奇霉素過敏史。

體格檢查：體溫36.2℃，血壓（BP）：133/75mmHg，呼吸頻率（PR）：18次/分。神志清楚，雙肺呼吸音粗，左下肺聞及少許濕性啰音。心前區無異常隆起，無抬舉性搏動，無震顫及摩擦感，心濁音界正常，心率90次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，無心包摩擦音。雙下肢無浮腫，無杵狀指（趾）。

輔助檢查：

血常規：白細胞（WBC）：5.77×10⁹/L，中性粒細胞（N%）：55.4%，血紅蛋白（Hb）：149g/L，血小板（PLT）：205×10⁹/L，CRP：1.69mg/L，血清淀粉樣蛋白A（SAA）：＜8.00mg/L

降鈣素原（PCT）：0.089ng/mL↑，白介素6（IL-6）：8.4pg/mL↑

β-1,3-D-葡聚糖試驗（G試驗），半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗），乳膠凝集試驗（-）

結核感染T細胞檢測（T-SPOT）：0.433IU/mL↑

呼吸道七項病毒抗原，支原體抗體，新冠病毒抗體（-）

腫瘤指標：ProGR，NSE，AFP，CEA，CA19－9，CA72－4，CYFRA-21，SCC（-）

圖1

入院后胸部（胸腔）（CT增強64層）左肺下葉團片影，建議進一步纖支鏡檢查；左肺上葉散在鈣化灶兩肺慢性炎癥，主動脈鈣化灶。

圖2 （注：左圖，隆突；中圖，左側基底段+背段；右圖，左側背段）

支氣管鏡：左下葉基底段背段黏膜充血水腫,未見新生物阻塞管腔。在左肺下葉背段肺泡灌洗送宏基因組二代測序（mNGS），并在此處進行刷檢活檢，分別送常規，細菌真菌結核涂片，培養及脫落細胞檢查，余未見明顯異常。

NGS結果如下：

圖3

考慮肺放線菌感染，予以青霉素G 400萬U q8h靜滴治療14天，后予以口服阿莫西林膠囊。

圖4 治療前

圖5 靜滴治療后2周

圖6 序貫口服阿莫西林6周

復查胸部CT（平掃）：左肺下葉團片影，考慮炎性改變，較老片好轉吸收；左肺上葉炎癥，建議治療后復查。

繼續口服阿莫西林膠囊，復查發現病灶有所增大。前后比較發現：

圖7 青霉素治療（靜脈+序貫口服）2月

圖8 青霉素治療（靜脈+序貫口服）4月

因病灶較前有增大，故完善正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查，結果提示：

圖9

左肺下葉脊柱旁團片實變影伴周圍磨玻璃密度影（6.5*6.3cm），氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝增高[標準攝取值（SUV）:5.4]，考慮惡性腫瘤病變可能性大。右肺上葉簇狀分布小斑片結節影，FDG代謝未見異常，考慮炎性病灶可能性較大，建議隨訪。

患者接受了肺穿刺，活檢病理提示：浸潤性粘液腺癌。

HE染色可見：腫瘤細胞成杯狀或高柱狀，胞漿粘液豐富，腫瘤細胞異形不明顯，胞核位于細胞基底部，免疫組化提示：CK7（+），TTF1（部分+），NapsinA（灶+），P40（-），CK20（-），PD-1（淋巴細胞＜1%），PD-L1（腫瘤細胞-），ki-67（+，2%）

圖10 [注：左圖，HE（放大倍數×100）；右圖，CK7（放大倍數×100）]

最終診斷：1.左下肺浸潤性粘液腺癌（cT3N0M0，IIB，PS評分：1分）2.肺放線菌病。

回顧病史：老年女性，慢性咳嗽2月伴發熱1周，氣管鏡下支氣管肺泡灌洗術（BALF）宏基因組測序（mNGS）提示放線菌感染，經過抗炎治療后病灶短期部分吸收，但在繼續抗炎隨訪2月中出現病灶增大，經肺穿刺病理明確為左下肺粘液腺癌。

Q1粘液腺癌的定義及發展歷程

原發性肺黏液腺癌（PPMA）是非小細胞肺癌中肺腺癌的一類亞型，發病率低，其代表了所有分泌黏液肺腺癌的亞型，包括原位型黏液腺癌（m-AIS）、微浸潤型黏液腺癌（m-MIA）、浸潤型黏液腺癌（IMA）、實體為主伴黏液分泌型腺癌（SA）以及膠樣癌（CC)。

1981年世衛組織（WHO）將肺腺癌分為腺泡性腺癌、乳頭狀腺癌、細支氣管肺泡癌和實性腺癌伴黏液形成四類，沒有黏液性腺癌的分類。

而1989年，Kish等報道了5例具有印戒細胞特征的肺黏液性腺癌，首次提出了的概念。

1992年Moran等描述了細支氣管肺泡癌的兩種亞型：一是肺黏液性囊腺癌，另一個是肺黏液腺癌（所謂膠樣癌）。其中后者的病灶多為外周型，細胞惡性度低，癌細胞內外可見大量黏液分泌，細胞外常有大大小小的“黏液湖”，這些緊密聚集成圓形、橢圓形或條索狀團的癌細胞漂浮在黏液湖中，又叫肺原發性膠樣腺癌（CA）。

2004年WHO將印戒細胞癌、黏液（膠樣）腺癌、黏液性囊腺癌作為肺腺癌的變異亞型。

2011年對肺腺癌的分類做了重大改進，其中含黏液的腺癌分為原位型黏液腺癌、微浸潤型黏液腺癌、浸潤型黏液腺癌、實體為主伴黏液分泌型腺癌、膠樣癌。

2015年WHO借鑒了2011年發表肺腺癌的新分類，取消了透明細胞癌、印戒細胞癌，不用黏液型囊腺癌的名稱而將其歸入膠樣癌^[1]。

Q2肺粘液腺癌的CT表現有哪些？

在CT上可分為2型：孤立型、彌漫型。

孤立型（單發結節狀改變）具有以下特點：細小短毛刺、棘狀突起、分葉征、空泡征、胸膜牽拉征等。

此外還具有一些特殊征象：粟粒狀衛星病灶、暈征、碎石路征，粟粒狀衛星病灶：呈衛星樣改變圍繞病變或者小葉中心分布的磨玻璃影。

原因可能為：腫瘤細胞分泌黏液，或者沿氣道播散；暈征是以病變為中心分布其周圍的磨玻璃影，大多為出血引起的一系列非特異性癥狀。

病理特點：磨玻璃影為分泌到肺泡間隙的黏液；碎石路征為腫瘤細胞沿肺泡間隙彌漫性生長，導致肺泡壁增厚，肺泡內可見到脫離的腫瘤細胞及少量黏液。

圖11

左肺上葉尖后段結節，直徑約1.5cm。

圖12

左肺下葉見團片狀混雜密度影，呈部分磨玻璃內見多發空泡及多發偏心性囊腔影。

肺炎型PPMA是唯一在CT上表現為實變的肺癌，影像學表現與肺炎相似，常被誤診為肺炎。

其特征總結如下：

• 密度常低于肌肉的密度，由于腫瘤細胞分泌大量黏液所致；

• 支氣管充氣征（病理性），一般出現于病變晚期，為肺段、葉性實變內的充氣支氣管呈枯樹枝狀走形，病理學特點：腫瘤細胞沿支氣管壁、肺泡壁彌漫性生長，浸潤肺泡間隔及支氣管壁所致；

• 肺葉膨隆征，腫瘤細胞產生大量黏液，可使肺葉膨脹，導致葉間胸膜向病變相反方向膨出。

圖13

圖13-1：平掃肺窗顯示右肺上葉片狀實變影伴磨玻璃影，內可見“空氣支氣管”征及“枯樹枝”征（細黑箭）；病灶鄰近斜裂胸膜區局限性膨隆（粗白箭）^[2]。

圖13-2～13-4：平掃及增強掃描縱隔窗示片狀實變，病灶呈輕度強化，其內可見“枯樹枝”征（圖13-2～13-3中，白箭）及“血管造影”征（圖4中，白箭）。

Q3mNGS中標化計數是什么概念，如何閱讀該NGS報告？

mNGS標化計數是經過生信分析標化后的核酸序列數，具有可比性，進行標化后不同患者之間和不同時間點檢測的同一大類病原的序列數可以進行比較。

強調一點，所謂可比性，一定是同一大類病原之間比較，比如細菌和細菌，真菌和真菌，不能細菌和真菌之間比較。

在這個患者報告中，細菌的正常標化計數在10以內，而真菌的標化計數在5以內，麥氏放線菌的標化計數是正常值的10倍以上，白色念珠菌的標化計數是正常值的4倍，但是由于真菌的數據庫非常龐大，因此白念在其中所占的權重相對較小。

而且臨床角度分析，肺白色念珠菌病十分罕見，而且主要見于免疫力極低下或缺陷的患者，與該患者不符合，因此考慮放線菌為高度可疑致病菌，該患者在最初進行青霉素治療后患者的病灶逐漸吸收，病灶一度縮小。

因此在最終明確肺癌后，仍考慮該病人是在肺癌的基礎上合并了放線菌感染，而不是把肺癌誤診為放線菌病。

Q4放線菌病的微生物有何特點，該疾病有什么臨床特征？

放線菌是一種原核生物類群，因菌落成放射狀而得名，它在自然界中分布很廣，主要以孢子繁殖，其次是斷裂生殖。

放線菌病是一種罕見的、慢性的、緩慢進展的細菌感染，可引起化膿性和肉芽腫性炎癥，其特征是腫脹和化膿，竇道形成和含黃色硫磺顆粒的化膿性分泌物。

該疾病每年發病率在1/300000，主要見于發展中國家，男女比例為3:1，平均發病年齡從20-60歲不等，主要集中在30-50歲，危險因素包括口腔衛生不良，酗酒或者癲癇導致口腔分泌物的吸入，也有少部分病人為食道穿孔造成分泌物的滲出引起。

死亡率通常在0%-28%。主要的臨床表現為咳嗽、咯血和咳痰，還有一些出現體重減輕、發熱、盜汗等情況^[3]。

Q5肺放線菌病的典型影像學特點是什么？

圖14-圖16 空氣懸浮征

1.慢性節段性實變影；

2.空氣懸浮征：因壞死物粘稠，可出現氣泡形成而不是切力改變；

3.周圍有強化；

4.跨肺葉改變：是放線菌的典型特點。原位氏的蔓延，可以在原來形成空洞的基礎上繼續跨肺生長，機制為分泌蛋白酶，溶解破壞近鄰組織，造成不受解剖屏障的限制，引起病變蔓延。

總結一句：（慢）慢夸（跨）獎是壞方（放）法

Q6肺放線菌病容易被誤診為哪些疾病？對于該患者PET/CT有何意義？

圖17

在一項來自韓國的13家醫院的94例研究中，最初考慮肺放線菌僅為6例（6.4%），而誤診為肺癌的病例達到33例（35.1%）。

在這些病例中，PET-CT的SUV值（2.1-14.3），因此PET-CT對診斷放線菌病可能無明顯價值。這些病例從最初就診到明確診斷的時間從1周到6年不等，平均診斷時間約10個月，因此放線菌病的誤診率較高，需要引起臨床醫生的關注和重視^[4]。

當然這是21世紀初10年的臨床數據，而隨著mNGS在臨床上的廣泛運用，放線菌的誤診率將會明顯下降。

該患者是通過PET/CT檢查定性為惡性腫瘤，最后病理明確粘液腺癌，PET/CT代謝學雖常用于粘液腺癌診斷及鑒別診斷，但研究認為粘液腺癌SUV最大值（max值）較非粘液癌或其它類型腫瘤偏低，低攝取常見。

這是因為在PET/CT中，FDG的攝取與腫瘤的相對細胞數有關，高攝取患者腫瘤細胞密集；無、低攝取患者粘液較多，腫瘤細胞疏松^[5]。因此對于該類患者，如果抗炎吸收不良，既使PET/CT不提示惡性腫瘤，仍需要進行肺穿刺病理明確診斷，以防漏診誤診。

專家簡介

徐圣葆 主任醫師

同濟大學附屬東方醫院呼吸與危重癥醫學中心主任醫師同濟大學醫學院講師

上海市女醫師協會肺癌專業委員會委員

擅長

肺部腫瘤的早期診斷，肺癌的規范化綜合治療，慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘診斷和規范化治療，支氣管鏡常規操作和鏡下治療，呼吸系統疑難以及危重疾病的診治

專家簡介

芮莊華 主治醫師

上海市東方醫院南院呼吸內科主治醫師

擅長肺癌規范化治療，慢性氣道疾病（哮喘、慢阻肺）的治療，呼吸衰竭、肺部感染，熟練掌握支氣管鏡的常規操作

專家簡介

朱冬伊 主治醫師

上海市同濟大學附屬東方醫院呼吸與危重癥醫學科主治醫師

同濟大學講師，博士在讀

從事呼吸科專業臨床工作10余年，擅長肺部感染疾病的診治，肺部腫瘤的個體化治療等

以第一作者或通訊作者發作SCI 5篇，參與2項國自然課題研究

參考文獻：

[1]黃承路,韓少輝,徐蘇琴.原發性肺黏液腺癌的研究進展[J].實用腫瘤學雜志,2017,31(5):463-467.

[2]史曉光,曹輝,田成斌.肺炎型原發性肺黏液腺癌的臨床、CT及病理特點分析[J].臨床肺科雜志,2020,25(2):271-274.

[3]Mabeza GF,Macfarlane J.Pulmonary actinomycosis.Eur Respir J.2003 Mar;21(3):545-51.

[4]Kim SR,Jung LY,Oh IJ,Kim YC,Shin KC,Lee MK,Yang SH,Park HS,Kim MK,Kwak JY,Um SJ,Ra SW,Kim WJ,Kim S,Choi EG,Lee YC.Pulmonary actinomycosis during the first decade of 21st century:cases of 94 patients.BMC Infect Dis.2013 May 14;13:216.

[5]Berger KL,Nicholson SA,Dehdashti F,Siegel BA.FDG PET evaluation of mucinous neoplasms:correlation of FDG uptake with histopathologic features.AJR Am J Roentgenol.2000 Apr;174(4):1005-8.

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