儲天晴教授：免疫治療開啟早期肺癌圍手術期治療新征程

*僅供醫學專業人士閱讀參考

聽儲天晴教授談早期肺癌輔助治療的難點和進展。

隨著免疫檢查點抑制劑在晚期肺癌領域取得成功后，研究者開始不斷探索它們的在早期肺癌中的應用，以進一步擴大獲益人群，造福更多肺癌患者。

目前，部分III期臨床研究已顯現出良好的結果，早期肺癌圍手術期免疫治療成為當今肺癌領域的研究熱點，對此，我們邀請到上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科儲天晴教授就早期肺癌輔助治療獲益人群選擇及治療進展進行專業分享。

精準選擇優勢人群，最大化生存獲益

Q

醫學界：

為減少患者術后復發和轉移風險，術后輔助治療已逐漸成為非小細胞肺癌（NSCLC）治療的重要組成部分。請問對于早期NSCLC輔助治療優勢人群的選擇，您有何看法？

▎儲天晴教授：

手術切除是目前可切除NSCLC的首選治療方案，但是大部分患者，會出現術后復發的情況。輔助化療雖然能夠提高療效，但患者5年生存率僅能提高5.4%，而且毒副作用較大，3-4級不良反應發生率高達66%^[1]。

對于表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變的早期NSCLC患者，術后輔助奧希替尼靶向治療可顯著延長無病生存期（DFS）^[2]，但臨床實踐中驅動基因陰性患者所占比例更大，這部分患者如何有更多獲益是亟待解決的問題。

與傳統化療、靶向治療不同，免疫治療通過激活自身免疫T細胞來殺傷腫瘤細胞，具有持續應答，安全性可控等優點，在早期NSCLC圍手術期的應用也逐漸進入人們的視野。

在2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上就公布了一項對臨床實踐具有重要意義的研究結果。全球多中心、隨機Ⅲ期研究IMpower010研究^[3]在完全切除的NSCLC患者中評估了輔助化療后使用阿替利珠單抗輔助治療對比最佳支持治療(BSC)的療效和安全性。

結果顯示，對于PD-L1 TC≥1％ Ⅱ-ⅢA期人群，阿替利珠單抗組的中位DFS明顯優于BSC組（NE vs 35.3個月），疾病復發或死亡風險降低34% (HR 0.66)；且亞組分析顯示，不論患者EGFR突變狀態與否，PD-L1陽性Ⅱ-ⅢA期人群均有DFS的獲益趨勢。

圖1. IMpower010研究中，PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群的DFS

觀察所有隨機化Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者發現，與BSC相比，阿替利珠單抗顯著改善了患者DFS，中位DFS分別為42.3個月 VS 35.3個月, 疾病復發或死亡風險降低21%（HR 0.79），仍然具有顯著的統計學意義。

圖2. IMpower010研究中，所有隨機化Ⅱ-ⅢA期人群的DFS

IMpower010研究還納入了IB期NSCLC患者，在中期DFS分析時，ITT人群的DFS未超過統計學顯著性邊界，說明IB期NSCLC患者比II-III期疾病患者從輔助免疫中獲益相對少。研究將在最終DFS分析時再次評價ITT人群，預計未來幾年會獲得更成熟的數據，值得期待。

總的來說，對于EGFR敏感突變的早期NSCLC患者，奧希替尼靶向輔助治療DFS延長證據充分；而對于PD-L1≥1%、II-IIIA期NSCLC患者，尤其是驅動基因陰性的這部分患者將可能是輔助免疫治療的優勢獲益人群。而我們也將進一步關注PD-L1表達陰性的患者和IB期患者輔助免疫的風險-獲益特征。

合理選擇替代終點，快速提升患者臨床獲益

Q

醫學界：目

前不少輔助治療臨床研究以DFS替代總生存（OS）作為研究主要終點，請問您如何看待DFS作為輔助治療的臨床研究終點？

▎儲天晴教授：

OS既往一直是研究者公認的臨床試驗終點“金標準”，但在早期NSCLC中，OS結果往往要耗時多年才可成熟，需要替代終點來更快地評估治療方案的療效，以盡快讓“好方案”提前進入臨床應用，幫助提升患者的臨床獲益。

DFS是實體瘤輔助治療臨床研究中的常見研究終點。歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）均將DFS作為實體瘤輔助治療的可接受終點，且其在既往藥物批準中的實用性存在先例：基于ADAURA研究的DFS結果，FDA和EMA批準了奧希替尼輔助治療EGFR+、可切除的早期NSCLC。

基于KATHERINE研究，恩美曲妥珠單抗獲得了FDA和EMA的批準，用于早期HER2+乳腺癌輔助治療。近些年，早期NSCLC輔助靶向治療和免疫治療大部分都以DFS作為主要研究終點，基于此的循證醫學證據正在不斷積累，我們希望能夠盡早給患者帶來新的治療選擇，提升患者的獲益。

而在幫助患者提升DFS獲益的同時，我們仍然最需關注和考量到新療法對延長患者總生存作用的重要性，這也是為什么IMpower010研究將OS設為關鍵次要終點的原因。

目前IMpower010的生存數據尚不成熟，在DFS中期分析時未進行正式檢驗，然而，在PD-L1 TC≥1%II-IIIA期人群中已經觀察到阿替利珠單抗治療后的OS改善趨勢。

免疫治療在圍手術期應用初露鋒芒，未來可期

Q

醫學界：您

能否談一談相比傳統化療，免疫治療在NSCLC圍術期應用中的優勢和面臨的挑戰？

▎儲天晴教授：

相比ⅡA、ⅢA期患者，臨床分期為ⅠA期的患者5年生存率較高，尤其是ⅠA期可高達92%，早期手術切除基本能達到治愈效果。而中晚期患者即使完整切除腫瘤后，大部分患者會出現復發，長期生存不理想^[1]。

因此，預防腫瘤復發和提高治愈率是早期NSCLC的主要治療目標^[4]。 相比輔助化療僅提高5%的5年生存率，輔助免疫治療可為早期NSCLC患者帶來更長的生存獲益。

在新輔助治療方面，免疫治療相比化療可取得更高的病理完全緩解（pCR）率和主要病理緩解（MPR）率，具有更長的DFS和OS 潛在獲益；且不良反應更低^[5]。

免疫治療帶來更高療效和更長生存獲益的同時，也面臨著一定的問題，比如新輔助免疫治療可能會增加手術難度，不同免疫治療藥物和治療模式的療效差異較大等。這些難點有待更多的研究進行深入探索。

Q

醫學界：

結合您的科研和臨床經驗，您認為早期肺癌圍手術期治療還有哪些可以探索的方向？

▎儲天晴教授：

目前，免疫治療在新輔助治療和輔助治療均取得一定的成績。CheckMate-816研究首次證實免疫新輔助聯合化療能夠為可切除NSCLC患者術后PCR率帶來顯著提高，MPR率亦是新輔助化療的4倍（36.9% vs 8.9%，OR=5.70）。

而IMpower010研究證實，免疫輔助治療可顯著延長患者DFS，有望改寫早期患者的術后輔助治療格局。

無論是免疫新輔助還是免疫輔助治療均可為早期NSCLC患者帶來獲益，但新輔助治療和輔助治療各種方案中究竟哪種模式更優尚不明確，此外，新輔助免疫治療后是否需要輔助治療亦有待探索。

免疫治療在圍手術期的應用處于“萌芽”階段，未來還需要進一步進行獲益人群篩選、免疫治療圍手術期使用時機和周期、聯合治療模式等多方面探索，進一步優化治療策略，以制定最佳診療思路。

專家簡介

儲天晴 教授

上海交通大學附屬胸科醫院

上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科，主任醫師

中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會常委

中華醫學會中華肺癌學院執行秘書長

中國臨床腫瘤學會抗血管靶向專業委員會委員

中國抗癌協會整合腫瘤專委會肺癌學組副組長

中國抗癌協會腫瘤微環境專業委員會委員

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會委員

泛長三角胸部腫瘤聯盟專委會委員

世界華人腫瘤醫師協會委員

上海市女醫師協會肺癌專業委員會 秘書長

上海市醫學會科普專委會委員

上海市抗癌協會青年理事

參考文獻：

[1] 張汝思,張蘭軍. 免疫檢查點抑制劑新輔助治療可切除非小細胞肺癌現狀與展望.中國胸心外科臨床雜志.2020年第11期第27卷1348-1352頁.

[2] Wu Y-L, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020;383:1711-23.

[3] Wakelee et, al. IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2021, Abstract 8500.

[4] 郭寒菲, 李汶倩, 崔久嵬. 新輔助免疫治療在非小細胞肺癌中的研究進展 [J] . 腫瘤研究與臨床, 2021, 33(1): 65-69.

[5] 徐嵩,等.非小細胞肺癌新輔助靶向及免疫治療研究進展和展望.中國腫瘤臨床.2020,47(6):299-303.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

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