肺癌術后輔助化療的歷史變遷

目前手術是非小細胞肺癌（NSCLC）首選的治療方法，但只有20％左右的早中期NSCLC患者有手術機會。在完全切除后的NSCLC患者中，仍有40%的I期患者、60%的II期患者和75%的IIIA期患者會在5年內死亡。

絕大多數手術切除的NSCLC患者，在術后都要進行術后輔助治療，術后輔助治療包括：輔助化療、輔助放療、輔助靶向治療、輔助免疫治療等。本文對肺癌術后輔助化療的歷史變遷進行綜述概括。

作者：許錦彪

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1995年NSCLC協作組的一項薈萃分析^[1]，納入52個隨機對照試驗（RCT），共9387例NSCLC術后患者，旨在評估NSCLC患者術后輔助含鉑化療的有效性，所有輔助化療均在術后6周內開始進行。

結果顯示，與單純手術組相比，手術加鉑類為基礎的化療組2年生存率提高了3%，5年生存率延長了5%。雖然兩組間總生存期（OS）差異無統計學意義（P=0.08），但兩條生存曲線始終分開，提示有獲益趨勢，開啟了輔助化療的探索之路。

隨后在2006年前，肺癌術后輔助化療研究成果引來大爆發。五項臨床研究（ALPI、BLT、 ANITA、IALT和JBR10研究）中，ALPI和BLT研究失敗，ANITA、IALT和JBR10研究取得成功。

ANITA研究^[2]納入來自14個國家101個中心的840例IB-IIIA期（1986版TNM分期）NSCLC患者，完全切除后隨機接受長春瑞濱聯合順鉑（NP組，30mg/m，100mg/m^{2 2}，n=407）輔助治療或不接受輔助治療（n=433）。主要研究終點是意向治療（ITT）人群的OS，次要研究終點是無病生存期（DFS）和安全性。

最終研究結果顯示，NP組和觀察組的中位OS分別是65.7個月和43.7個月，HR=0.80（95%CI 0.66-0.96，P=0.017），OS有顯著的統計學差異，1年OS率、2年OS率、5年OS率和7年OS率分別是2.8%、4.7%、8.6%和8.4%。

NP組和觀察組的中位DFS分別為36.3個月和20.7個月，HR=0.76（95% CI 0.64-0.91，P=0.002），DFS有顯著的統計學差異，6個月、1年、2年、5年和7年的DFS率分別為9%、9.5%、9.6%、8.7%和5.5%。

NP輔助化療最常見的3-4級血液學毒性是中性粒細胞減少、貧血和FN。其他常見的非血液學毒性包括虛弱、惡性嘔吐、厭食和感染。

IALT研究^[3]入組1867例病理分期為I、II和III期且既往未接受過任何化療或放療的NSCLC患者（參考1986版TNM分期），術后接受輔助化療（932例）或不接受輔助化療（935例） 。主要研究終點是OS，次要研究終點是DFS和安全性。

在所有接受隨機的1867例患者中，輔助化療組和對照組的2年OS率分別是70.3%和66.7%，5年OS率分別是44.5%和40.4%，5年OS率絕對值提高4.1%，輔助化療組的OS率顯著高于對照組，HR=0.86（95%CI 0.76-0.98），P＜0.03，差異有統計學意義。

輔助化療組和對照組的2年DFS率分別是61.0%和55.5%，5年DFS率分別是39.4%和34.3%，輔助化療組的DFS率顯著高于對照組，HR=0.83（95%CI 0.74-0.94），P=0.003，差異有顯著的統計學意義。

本研究達到主要研究終點，5年OS率絕對值顯著提高4.1%，支持完全切除術后的NSCLC患者接受3-4個周期的含順鉑輔助化療。

JBR.10研究^[4]是一項III期隨機對照臨床研究，納入IB-II期（T2N0、T1N1、T2N1，1986版TNM分期）的NSCLC患者，在接受完全手術治療后6周內，1：1隨機分為輔助化療組和觀察組，其中輔助化療組使用長春瑞濱聯合順鉑的治療方案（順鉑：50mg/m，Q4W，4個周期；長春瑞濱：25mg/m^{2 2}，每周1次，共16周），主要研究終點是OS，次要研究終點是無復發生存期（RFS）、安全性和生活質量（QoL）。

最終研究結果顯示，輔助化療組和觀察組的中位OS分別是94個月和73個月，HR=0.69（95% CI 0.52-0.91，P=0.009），差異有顯著的統計學意義；輔助化療組和觀察組的5年OS率分別是69%和54%，5年OS率絕對值提高了15%，P=0.03，差異有顯著的統計學意義。

輔助化療組和觀察組的中位RFS為NR（尚未達到）和46.7個月，HR=0.60（95% CI 0.45-0.79，P＜0.001），差異有顯著的統計學意義；輔助化療組和觀察組的5年RFS率分別是61%和49%，P=0.08，差異無顯著的統計學意義。

長春瑞濱聯合順鉑輔助治療IB-II期完全切除后NSCLC患者有顯著的生存獲益，且安全性良好。這是迄今輔助化療提高生存率最顯著的報道。

另外還有2項研究卻沒能證明輔助化療有顯著的生存獲益。它們是BLT研究、ALPI研究，其中BLT研究失敗的主要原因可能是樣本量較小、使用了多種含順鉑的聯合輔助化療方案、中位隨訪時間較短只有29個月以及由15%的患者并不是完全切除的患者；ALPI研究失敗的主要原因可能是使用較古老的絲裂霉素、長春地辛聯合順鉑(MVP方案)三藥聯合化療方案而導致較高的早期死亡和較差的依從性。

2008年LACE薈萃分析^[5]納入以上五項臨床研究（ALPI、BLT、 ANITA、IALT和JBR10研究），共4584例NSCLC患者，中位隨訪時間達5.2 年。結果顯示，輔助化療組OS顯著延長，死亡風險下降11%，5年生存獲益增加5.4%。

進一步亞組分析顯示，與對照組相比，術后行長春瑞濱/順鉑方案的Ⅲ期NSCLC患者生存獲益最大（5年OS率提高14.7%），其次是Ⅱ期（5年OS率提高11.6%），Ⅰ期生存無顯著獲益（5 年OS率提高 1.8%），Ⅰa期患者不能從中獲益；Ⅰb期患者有改善的趨勢，但沒有統計學意義。

2008年LACE薈萃分析奠定了輔助化療的歷史地位，OS和DFS均有顯著獲益。2015年NSCLC協作組Cochrane薈萃分析^[6]結果顯示手術加化療組5年OS率提高4%。

也就是說從1995年的薈萃分析5年OS率提高5%到2015年Cochrane薈萃分析5年OS率提高4%，期間20年的術后輔助化療療效并無提升。術后采用輔助化療后，復發或死亡風險依舊較高，IB期5年疾病復發或死亡風險為45%，II期5年疾病復發或死亡風險為62%, III期5年疾病復發或死亡風險為76%。

另外由于化療的毒性，在真實世界中接受輔助化療的患者僅約50%。肺癌術后患者的輔助治療需要繼續探索，探索的方向有：（1）低毒的輔助化療方案（2）加抗血管生成藥物（3）加術后輔助放療（4）抗腫瘤疫苗（5）輔助靶向治療（6）輔助免疫治療。

其中，2019年ASCO報道的JIPANG研究^[7]探討了更低毒性的輔助化療方案。這是一項III期隨機對照、開放標簽的臨床研究，共納入來自50個日本機構的804例病理II-IIIA期 （第7版TNM分期）肺葉或全肺切除術后的非鱗NSCLC患者，術后3-8周內1：1隨機接受長春瑞濱聯合順鉑（25mg/m，D1和8；80mg/m ，D1；Q3W，4個周期，n=402） 或培美曲塞聯合順鉑（500mg/m，D1；75mg/m^{2 2 2 2}，D1；Q3W，4個周期，n=402）輔助治療，主要研究終點是mITT人群的RFS。

研究結果顯示，在mITT人群中，長春瑞濱聯合順鉑組和培美曲塞聯合順鉑組的中位RFS分別是37.3個月和38.9個月，HR=0.98（95% CI 0.81-1.20），P=0.474，差異無統計學意義。

2年的RFS率分別是60.7%和58.3%；3年的RFS率是50.2%和51.1%。中位OS分別是NR和NR，HR=0.98（95% CI 0.71-1.35），P=0.434；3年OS率分別是83.5%和87.2%。3-4級發熱性中心粒細胞降低、白細胞計數降低、中性粒細胞降低、貧血的發生率有顯著的統計學差異，培美曲塞聯合順鉑組更少。

在長春瑞濱聯合順鉑組和培美曲塞聯合順鉑組中，完成全部4個周期輔助化療的患者分別是87.9% （389例）和72.7%（395例），P＜0.001，有顯著的統計學差異。JIPANG研究沒有達到主要研究終點，但培美曲塞聯合順鉑方案的安全性和耐受性更佳。

E1505研究^[8]進一步探討術后輔助化療聯合貝伐單抗的療效。該試驗納入1501例NSCLC術后患者，按1: 1隨機分為化療加貝伐珠單抗組(n=752) 和單純化療組(n=749)。

最終研究數據顯示兩組OS無顯著差異(危險比HR=0.99; 95%CI 0.81-1.21; P=0.93) 。兩組中位OS均超過72個月。同樣的，作為次要終點的DFS也得到了相似的結果(HR=0.98; 95%CI 0.84-1.14; P=0.5)。該研究表明，接受肺癌切除術的早期NSCLC患者在隨后的輔助化療中加入貝伐珠單抗并不能改善OS。

低毒的輔助化療方案和聯合抗血管生成藥物都以失敗告終。輔助化療療效已達瓶頸，最新進展寥寥，術后輔助治療希望更多寄托在術后靶向、術后免疫治療。

最后關于IB期NSCLC患者術后是否需要輔助化療，IALT研究、JBR.10研究和ANITA研究均未發現輔助化療可給IB期NSCLC患者帶來顯著的生存獲益，大型META分析（LACE研究）亦未在IB期患者中觀察到顯著的生存獲益。但CALGB9633研究^[9]的亞組分析顯示，化療能延長腫塊直徑≥4cm的患者的OS（P＝0.043）。

基于以上研究及最近幾年術后靶向治療進展，2021年版的I-ⅢB期非小細胞肺癌完全切除術后輔助治療指南^[10]中對肺癌術后輔助化療作了規范：IA術后不需要輔助治療，EGFR突變陰性的ⅠB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術后常規不推薦輔助化療；對于其中存在高危因素的患者，推薦進行多學科綜合評估，結合評估意見以及患者意愿，可考慮術后輔助化療（1類證據，推薦）。

EGFR突變陰性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術后推薦進行輔助化療（1A類證據，一致推薦）。輔助化療的方案推薦采用以順鉑為基礎的雙藥方案，其聯合藥物包括長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、培美曲塞（僅用于非鱗癌）和依托泊苷；對于無法耐受順鉑的患者，可采用卡鉑為基礎的雙藥方案（1類證據，一致推薦）。

待患者術后體能狀況基本恢復正常， 可開始輔助化療，一般在術后4~6周開始，建議最晚不超過手術后3個月（1 類證據，一致推薦）。術后輔助化療常規推薦4周期，更多化療周期不會增加患者獲益，反而可能增加不良反應（一致推薦）。

參考文獻：

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