肺癌是靶向治療研究進展最快的領域,除了EGFR、ALK、ROS1等這些靶點是有確切的獲批藥物外,有些在研的其他靶點也能為肺癌患者的生存期帶來獲益。我們就來分享一下c-Met在非小細胞肺癌中的治療進展。
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c-Met是什么?
c-Met即間質表皮轉化因子,由Met基因編碼,屬于受體酪氨酸激酶受體,也叫肝細胞生長因子受體(HGFR)。
c-Met具有酪氨酸激酶活性,與多種癌基因產物和調節蛋白相關,參與細胞信息傳導,是細胞增殖、分化和轉移的重要因素。
c-Met于1984年首次克隆,已被證明在癌癥的發生和發展中起重要作用,c-Met的失調和過度活化在人類癌癥中已有報道,并與不良預后有關。
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c-MET導致腫瘤發生機制
非小細胞肺癌(NSCLC)中MET通路異常的三種發生方式:
(1)Met基因擴增;
(2)Met 14外顯子跳躍突變;
(3)Met蛋白的過表達。
c-Met通路異常激活可促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移,最終驅動惡性腫瘤的發生和發展。
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我國MET基因發病現狀
c-Met的表達水平的升高其直接的分子機制就是MET基因的擴增。MET基因擴增作為NSCLC原發的驅動突變,發生率較低,但在基于EGFR靶向治療中卻是其重要耐藥的機制之一。
在未接受TKI靶向治療的非小細胞肺癌患者中MET基因擴增的比例僅占1%-5%;而在一代/二代TKI抑制劑的耐藥機制中,由于MET基因擴增導致的耐藥占據5%-21%,僅次于EGFR T790M突變及HER2基因擴增;
在三代TKI抑制劑的耐藥機制中,由于MET基因擴增導致的耐藥的患者比例更高達15%-30%。因此Met基因擴增也成為肺癌治療的新靶點(下一篇文章我們會詳細講述)。
MET基因14外顯子跳躍突變多發生于NSCLC,MET 14外顯子跳躍突變在NSCLC患者中的發生率為1-3%;而在肺肉瘤樣癌患者中高達31.8% 。
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MET 14外顯子跳躍突變NSCLC的臨床病理特征及治療
MET 14外顯子跳躍突變多見于高齡、男性、晚期NSCLC患者。
1、傳統化療:MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者中位OS只有半年
一項在東亞人群中比較MET 14外顯子跳變肺癌人群對比其他驅動基因突變肺癌患者的臨床結局的綜合分析:在納入的850例患者中,共有27例(4.0%)肺腺癌患者和1例肺鱗癌患者MET 14外顯子跳變。
結果:化療治療的中位OS:所有驅動基因陰性IV期肺腺癌患者為11.2個月,而MET 14外顯子跳躍突變患者僅6.7個月
2、免疫治療:MET 14外顯子跳躍突變患者中位PFS僅1-2個月
一篇綜述里的一項分析:24例MET 14 外顯子跳躍突變患者接受免疫治療,總體療效不佳,僅4例患者取得PR(ORR為17%)*,且PD-L1高表達和高TMB的患者也未改善應答,ORR分別為18%(2/11)和0%(0/8);中位PFS僅1.9個月。
3、靶向治療
克唑替尼、卡博替尼雖然也具有Met抑制作用,但都屬于多靶點抑制劑。特泊替尼(默克)是全球首個上市的高選擇性c-Met單一靶點抑制劑,于2020年3月在日本率先獲批上市,之后又于2021年2月獲得美國FDA批準。
卡馬替尼(諾華)緊隨其后成為全球第二款,于2020年5月獲得美國FDA首次批準上市,2020年6月在日本獲批上市。
國內進展最快的是賽沃替尼,于2021年6月22日在中國成功獲批,是中國第一個上市的單靶點MET抑制劑。
(1)賽沃替尼
一項多中心、多隊列、單臂Ⅱ期臨床研究:納入了70例患者,截至2020年3月31日,共有50名患者停止治療,20名患者仍在治療中,并持續隨訪,研究患者是不可切/轉移性PSC或其他NSCLC患者,MET 14外顯子跳躍突變且EGFR/ALK/ROS化療失敗或不適合化療,未接受過MET抑制劑治療。
MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者接受賽沃替尼治療后,展示出良好且持久的腫瘤緩解,ORR達到49.2%,DCR達到93.4%,PFS達到9.7個月。
賽沃替尼的安全性也比較可靠,賽沃替尼的副作用主要包括:周圍性水腫、惡性、AST/ALT升高、嘔吐、低白蛋白血癥等,都在可接受的范圍內。
而且賽沃替尼臨床試驗中并未出現過間質性肺炎等可能加重肺部病變的病例,在臨床應用中會降低患者對用藥安全的擔憂。
(2)特泊替尼
特泊替尼的上市基于VISION研究,在2021年1月召開的第21屆世界肺癌大會(WCLC2020)上,披露了多項VISION研究的更新數據。
VISION研究是一項針對攜帶MET突變/擴增、初治或經治后進展NSCLC患者開展的單臂Ⅱ期研究,允許腦轉移患者入組。共入組255例患者。
患者中位年齡72歲,男性占比48.2%,其中有吸煙史患者47.5%,亞洲患者28.2%,ECOG評分主要為0和1。
全人群分析顯示,特泊替尼的客觀緩解率(ORR)為44.7%,中位無進展生存期(mPFS)為8.9個月,中位緩解持續時間(mDOR)為11.1月。
安全性方面,常見的治療相關不良反應(TRAE,≥10%)包括外周水腫(54.1%)、惡心(20.0%)、腹瀉(19.6%)、肌酐增加(17.6%)、低蛋白血癥(14.5%)等;其中,外周水腫多數為低級,較少導致停藥。
TRAE導致的劑量降低、治療中斷和終止比例分別為:28%、35%和11%。
(3)卡馬替尼
卡馬替尼的加速批準主要基于GEOMETRY mono-1研究,該研究是一項Ⅱ期多中心隊列研究,共納入97例MET外顯子14跳躍突變、EGFR野生型和ALK陰性NSCLC患者,不包含有癥狀的CNS轉移患者。
基線特征方面,中位年齡為71歲(范圍:49-90歲)、男性占40%;體力狀態ECOG評分(PS)為0的占據24%、ECOG PS為1的75%;60%的患者從不吸煙,12%攜帶中樞神經系統轉移。
上市資料顯示,一線患者的ORR達68%,mDOR為12.6個月;經治患者的ORR為41%,mDOR為9.7個月。
卡馬替尼治療最常見的不良事件(≥20%)包括外周水腫、惡心、疲勞、嘔吐、呼吸困難和食欲下降。因AE導致的劑量降低、治療中斷和終止比例分別為:23%、54%和16%。51%的患者發生嚴重的不良事件,由于肺炎,一名患者發生了致命的不良反應(0.3%)。
MET已經成為當下癌癥領域的熱門研究靶點之一,MET抑制劑的批準對于醫藥研發工作者及NSCLC患者會來說具有劃時代的意義。
賽沃替尼目前已經在中國上市,我們期待MET抑制劑早日為更多患者帶來福音,讓更多腫瘤患者獲益于精準靶向治療。
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