索凡替尼突破肺神經內分泌腫瘤診療困境，聯合免疫治療前景可期

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由于肺神經內分泌腫瘤臨床中治療手段匱乏，索凡替尼上市后有望解決肺神經內分泌腫瘤診療難題。

神經內分泌腫瘤（NEN）起源于分布全身的神經內分泌細胞，近年來其發病率上升，已引起國內外專家學者的廣泛關注^[1]。NEN可以發生在人體的不同器官，例如肺、腸胃、胰腺，具有高度異質性^[2]。

肺NEN的發病情況具體如何？國內如今又有哪些針對肺NEN的有效治療手段？醫學界腫瘤頻道特邀華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院陳元教授深入介紹肺NEN的發病情況、診療現狀以及最新進展。

治療手段匱乏，肺NEN診療難題亟待攻破

肺NEN約占所有肺癌的25%，根據惡性程度分為分化良好的神經內分泌瘤（NET）以及分化較差的神經內分泌癌（NEC）。

NET屬于低-中級別腫瘤（G1-G2），具體包括典型類癌（TC）與不典型類癌（AC）；NEC屬于高級別腫瘤，具體包括小細胞肺癌（SCLC）和大細胞神經內分泌癌（LCNEC）。其中，SCLC、LCNEC、TC和AC分別約占肺癌總體的20%、3%、2%和0.2%^[3-5]。

圖1. 肺神經內分泌腫瘤的分類

圖2. NSCLC 和肺NEN各亞型的占比

當前，肺NEN的治療手段較為匱乏，早期NEN患者以手術治療為主，晚期則以藥物治療為主。

對于TC和AC患者，NCCN指南推薦部分患者進行觀察，或使用依維莫司、奧曲肽、蘭瑞肽、放化療等治療手段，以及參加臨床試驗。臨床中，TC和AC通常增殖活性較低，預后較好，TC的5年、10年生存率可達到90%；而AC的5年、10年生存率分別為70%和35% ^[5-8]。

對于分化較差的SCLC和LCNEC，2021年NCCN指南中將多種化療方案列入了主要治療推薦。2021年CSCO指南推薦晚期不可手術的LCNEC患者主要參考SCLC患者的化療方案；

對于廣泛期SCLC患者，一線推薦化療或者化療聯合免疫治療；對于SCLC的二線治療，目前方案相對匱乏，指南主要推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱、紫杉醇或長春瑞濱等化療藥物，或者推薦參加臨床試驗。

盡管化療是NEC（即SCLC以及LCNEC）的主要治療手段，但是SCLC和LCNEC患者容易復發，早期會播散全身并容易出現耐藥。此外，LCNEC和SCLC的預后較差，LCNEC的5年、10年生存率僅為30%和10%，SCLC則僅為10%和＜5%^[5,6,8-10]。總的來說，目前NEC患者缺乏有效的二線治療手段。

圖3. 肺NEN各個亞型的預后

索凡替尼ep-NET適應證已獲批，有望解決肺NET診療難題

近些年來，靶向治療研究發展迅速，中國自主研發的創新藥——索凡替尼，已于去年年底在國內獲批用于治療非胰腺神經內分泌瘤（ep-NET）患者，其胰腺神經內分泌瘤（p-NET）適應證也于近日獲批。

索凡替尼是全球首個獲批全面覆蓋包括肺在內所有部位來源NET的靶向藥物，進一步解決了國內NET領域的治療難題。

ep-NET適應證的獲批是基于一項名為SANET-ep的研究，該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床試驗^[11]，囊括了幾乎所有非胰腺來源NET患者，其中索凡替尼組和安慰劑組的肺部NET患者比例為9%和16%。

圖4. SANET-ep研究設計

該研究結果顯示，相對于安慰劑，索凡替尼組能顯著延長患者的中位無進展生存期（mPFS），是對照組的2.4倍（9.2個月 vs 3.8個月），顯著降低疾病進展及死亡風險67%。

所有主要亞組患者中，索凡替尼相比安慰劑組都有顯著的PFS獲益。對來源不明或罕見腫瘤NET患者的回顧性亞組分析也顯示索凡替尼組中位PFS優于安慰劑組。

圖5. SANET-ep研究的PFS結果

索凡替尼在ORR（10% vs. 0）、DCR（87% vs. 66%）等次要研究終點方面也優于安慰劑組。此外，在治療后有腫瘤評估的患者中，索凡替尼組實現腫瘤退縮的患者比例顯著高于安慰劑組(63% vs. 22%)。

安全性方面，索凡替尼的不良反應譜與既往研究相似，安全性好，未發現口腔炎和感染發生，手足綜合征發生率低。總體而言，盡管研究入組患者的腫瘤原發部位多種多樣（含肺來源），索凡替尼針對ep-NET人群仍能顯著獲益，為患者帶來生存希望。

ASCO最新報道：索凡替尼聯合免疫二線治療NEC數據公布

不僅是NET領域，索凡替尼在NEC領域也有相關成果研究報道。今年一項索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療晚期實體瘤的多中心、開放標簽、單臂II期臨床研究亮相美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會^[12]，該研究納入了21例一線化療難治的晚期NEC患者接受索凡替尼聯合PD-1抑制劑特瑞普利單抗治療，主要研究終點為ORR。

圖6. 患者基線特征

截至2020年12月31日，在20例可評估腫瘤的患者中，4例達到部分緩解（PR），10例患者疾病穩定（SD）。ORR和DCR分別為20％和70％。中位PFS可達3.94個月，中位OS尚未達到。

此外，該研究亞組分析顯示，無論患者PD-L1表達與否與表達高低，接受索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療均展現出良好的療效，整體安全性良好。

圖7. 患者靶病灶最佳療效瀑布圖

未來可期，索凡替尼更多臨床試驗結果即將公布

在肺NEN領域，索凡替尼的出現為NET和NEC患者帶來全新的治療選擇。目前，索凡替尼聯合PD-1抑制劑的II期研究正在進行中，包含NEN、膽道癌、胃癌、甲狀腺癌、SCLC、軟組織肉瘤、子宮內膜癌、食管鱗癌等多個腫瘤隊列，其中SCLC隊列研究結果將于2021年下半年公布，期待索凡替尼帶來更多令人驚喜的臨床試驗結果，惠及更多患者。

專家簡介

陳元 教授

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸部腫瘤科主任

作為訪問學者在美國MD Anderson癌癥中心放療科學習1年。

主要學會/協會任職：

中國醫療保健國際交流促進會常務理事

中國醫促會腫瘤姑息治療與人文關懷分會主任委員

中國醫師協會腫瘤多學科診療醫師專業委員會委員

中國醫藥教育協會腫瘤免疫治療專業委員會副主任委員

參考文獻：

[1]黃穎秋.消化系統神經內分泌腫瘤的診斷和治療現狀[J]. 世界華人消化雜志(17期):2625-2636.

[2]沈鑫.肺神經內分泌腫瘤病理診斷分析[J].實用醫技雜志,2017,24(10):1137-1138.

[3]肺神經內分泌腫瘤病理診斷共識專家組.肺神經內分泌腫瘤病理診斷共識[J].中華病理學雜志,2017,46(1):9-13.

[4]Fazio N, Ungaro A, Spada F, et al. The role of multimodal treatment in patients with advanced lung neuroendocrine tumors. J Thorac Dis. 2017;9(S15):S1501-S1510.

[5]the ESTS Lung Neuroendocrine Working-Group Participating Centers, Filosso PL, Falcoz PE, et al. The European Society of Thoracic Surgeons (Ests) lung neuroendocrine tumors (Nets) database. J Thorac Dis. 2018;10(S29):S3528-S3532.

[6]NCCN Guidelines Version 1.2021

[7]Baudin E, Hayes AR, Scoazec J-Y, et al. Unmet medical needs in pulmonary neuroendocrine (Carcinoid) neoplasms. Neuroendocrinology. 2019;108(1):7-17.

[8]2021 CSCO 小細胞肺癌診療指南

[9]劉志鋒,李冬梅,何順平,等.支氣管肺神經內分泌腫瘤的特征及預后探析[J].中國當代醫藥,2012(18):63-64.

[10]La Salvia A, Espinosa-Olarte P, Riesco-Martinez MDC,et al. Targeted cancer therapy: what’s new in the field of neuroendocrine neoplasms? Cancers. 2021;13(7):1701.

[11]Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2020;21(11):1500-1512.

[12]Lin Shen.et al. 2021 ASCO Abstract. NCT04169672.

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