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雖然現在談療效還為時尚早，但CAR-T細胞療法用于實體瘤的潛力是顯而易見的。

近年來，CAR-T細胞療法在血液系統惡性腫瘤領域的療效出色，給臨床診治帶來了變革性的影響。

不少研究均開始嘗試CAR-T細胞療法應用于實體瘤治療。可惜的是，實體瘤分子復雜性的增加和良好抗原靶點的缺乏成為CAR-T細胞療法開發的巨大障礙。因而，CAR-T細胞療法至今未在實體瘤成功應用。

近日，The Lancet Oncology雜志發表了相關社論，對CAR-T細胞療法用于實體瘤的現狀、挑戰和未來前景進行了闡述。

PSA大幅下降，但2例患者因神經毒性死亡導致研究折戟

Endpoints News新聞報道標題截圖

這款CAR-T細胞療法靶向前列腺特異性膜抗原 (PSMA) ，同時具有阻斷轉化生長因子-β（TGF-β）的作用，由細胞療法公司Tmunity Therapeutics開發。

在CART-PSMA-TGFβRDN試驗中，其顯示出了出乎意料的驚人療效——在短短幾天內，受試者的前列腺特異性抗原（PSA）大幅下降。

然而，令人遺憾的是，2例患者出現了免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。

ICANS是一系列中樞神經系統功能障礙的表現，包括失語癥、意識水平改變、認知技能受損、運動無力、癲癇發作和潛在的腦水腫。

在試驗中，研究人員觀察到的ICANS與細胞因子風暴有點類似，患者會出現典型的細胞因子升高，大腦中有內皮受體激活的地方血腦屏障開始破壞，接著腦中出現巨大的炎癥反應，最終導致ICANS。

研究人員給予了患者托珠單抗（血液腫瘤中常用于應對主要由IL-6介導的毒素），但并未起作用，患者最終死亡。

細胞因子釋放綜合征（CRS）和ICANS是兩個主要的CAR-T相關毒性。雖然ICANS的發生率通常低于CRS，但據報道，多達一半的接受CAR-T細胞療法的血液系統惡性腫瘤患者會發生ICANS。

而且，與CRS不同，目前人們對ICANS的確切潛在病理生理機制仍知之甚少。雖然CRS和ICANS的急性癥狀通常可以通過支持治療、類固醇和免疫抑制逆轉，但嚴重患者的處理仍十分棘手，甚至需要進入重癥監護室（ICU）才能挽回一線生機。

不過，雖然這一挫折導致試驗偃旗息鼓，但Tmunity表示已經找到了解決方案，他們修改了CAR-T的設計，正在向FDA提交新的IND，將生產出更安全的CAR-T。

CAR-T細胞療法用于實體瘤進展緩慢

雖然現在談論療效還為時過早，但在一些小型研究中，CAR-T細胞療法已經顯示出令人鼓舞的療效，包括間皮瘤、肉瘤、胃癌和胰腺癌等。

2020年Cancer雜志發表的一項對臨床試驗網站（clinicaltrials.gov）上注冊的CAR-T 細胞療法用于實體瘤的196項試驗數據進行了分析，發現針對最多的腦/中樞神經系統、肝臟、胰腺和肺腫瘤。在不同實體瘤上表達的6種最常見的靶向抗原是 EGFR、NKG2D-配體、HER2、B7-H3、MUC1 和CEA。

對來自375例患者的結果數據進行分析顯示，13例完全緩解，35例部分緩解，4例混合緩解，121例病情穩定，109例病情進展；8例患者沒有疾病證據，5例患者未進行評估，80例患者的臨床結果未披露。

在今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上，也有多項研究取得突破。例如，在動物實驗中，貝勒醫學院研究人員開發的一種新型MUC1.TR2.4-1BB CARTs，對乳腺癌具有較高的抗腫瘤潛能，并能誘導骨髓來源的抑制性細胞（MDSC）浸潤，從而導致腫瘤微環境重塑和腫瘤部位T細胞增殖。

此外，兩項分別來自不同中國公司的CAR-T細胞技術——靶向GPC3的肝癌GPC3 CAR-T細胞免疫療法G3-CAR-ori2和4G-CAR-GPC3 T，在I期臨床試驗中顯示出了優異的潛力。

而且，在一些個案報道中也觀察到CAR-T細胞療法的驚人療效。2020年，Nature Communications報道，一名7歲的橫紋肌肉瘤兒童，治療前腫瘤已經擴散到骨髓，并且對標準的化療方案沒有反應。

但在接受HER2 CAR-T細胞治療腫瘤完全消失。雖然在治療結束6個月后復發，然而再次治療后實現了二次緩解。研究發布時，這名兒童已經“無癌生存”19個月。

不過，目前還沒有一項研究表明，CAR-T細胞療法能夠像在血液系統惡性腫瘤中那樣，即將給實體瘤治療帶來變革性的影響。

CAR-T細胞療法用于實體瘤的進展為何如此緩慢？其前景如何呢？

實體瘤CAR-T細胞療法面臨的挑戰有哪些？如何破解？

近日，The Lancet Oncology雜志發表了一篇題為《CAR-T細胞療法用于實體瘤》的社論，對CAR-T細胞療法用于實體瘤的挑戰及前景進行了闡述。

文章標題截圖

文章指出，實體瘤分子復雜性的增加和良好抗原靶點的缺乏成為CAR-T細胞療法開發的巨大障礙。其中最困難的是理想靶抗原的識別。血液癌癥通常表達一種單一的、特定的腫瘤相關抗原，而實體瘤具有顯著的抗原異質性。

而且，令人擔憂的是，許多與實體瘤相關的抗原也在健康組織上表達，增加了脫靶不良事件的風險。雖然基因改造技術可以幫助規避這種風險，但它們并不是萬無一失的解決方案。

文章還列舉了實體瘤CAR-T細胞療法開發的其他主要障礙：

• 腫瘤微環境中缺乏合適的細胞因子來將CAR-T細胞輸送到腫瘤；

• 如何隨著時間的推移保持T細胞健康；

• 缺乏合適的化療方案來促進淋巴細胞清除和CAR-T細胞擴增；

• 克服腫瘤微環境中的免疫抑制條件。

不過也有一些新的技術帶來了希望。一種稱為合成 Notch（或synNotch）的新型CAR -T細胞技術，可能克服部分障礙。synNotch可以使CAR-T細胞非常精確地靶向特定癌癥。

在正在進行的神經母細胞瘤研究中，T細胞表面的 synNotch蛋白識別GD2抗原，導致CAR-T細胞激活并識別第二種抗原B7H3。這種“兩步”法有助于最大限度減少毒性，因為健康細胞有時會表達這兩種抗原中的一種，但很少同時表達。而神經母細胞瘤會同時表達兩種抗原。

而且，與常規構建體相比，synNotch CAR-T細胞的代謝穩定性提高，使其能夠實現更長時間的腫瘤靶向，克服CAR-T細胞適應性問題。

另外，也有學者在嘗試 CAR-T細胞療法與其他療法（例如檢查點抑制劑）結合起來，以改善腫瘤微環境。

例如，Fred Hutchinson癌癥研究中心的Stanley Riddell等發現，在肺腺癌中，奧沙利鉑加用靶向ROR1的CAR-T細胞可以激活腫瘤巨噬細胞以表達T細胞募集趨化因子。這反過來又導致了CAR-T細胞浸潤的改善、腫瘤微環境的重塑以及腫瘤對抗 PD-L1 檢查點抑制劑治療的敏感性增加。

社論作者指出，“盡管有許多正在進行的臨床試驗，但很少有報告任何結果，而且都處于早期階段。因此，仍有許多未知數。潛力是顯而易見的，但只有通過精心設計的試驗，結合密切的患者監測和嚴格停藥規則，再加上詳細的臨床前轉化研究，才能實現。”

讓我們一起期待吧！

參考文獻：

[1]CAR T-cell therapy for solid tumors. Lancet Oncol 2021; DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00353-3.

[2]https://endpts.com/exclusive-carl-junes-tmunity-encounters-a-lethal-roadblock-as-2-patient-deaths-derail-lead-trial-raise-red-flag-forcing-a-rethink-of-car-t-for-solid-tumors/

[3]https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/othercancers/93742

[4]https://perspectives.esmo.org/latest-edition/promoted-content/car-t-cell-therapy-in-solid-tumours-will-we-ever-replicate-the-success-rates-achieved-in-blood-cancers?hit=ehp

[5]Hegde, M., Joseph, S.K., Pashankar, F. et al. Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child with metastatic rhabdomyosarcoma. Nat Commun 11, 3549 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17175-8

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