肺癌患者血液與組織基因檢測一致性高不高？臧遠勝教授團隊：腫瘤標記物或能給出答案

*僅供醫學專業人士閱讀參考

這一結果的公布，或將助力液態活檢在腫瘤診療領域更廣泛地應用。

小司機

你聽說過液態活檢嗎？

吃瓜群眾

是不是前段時間新聞報道的，眼淚可以測乳腺癌那個？后邊不是被很多醫生diss了嗎？

小司機

那個可以說有唬人的成分在了。但這次可是真家伙！

日前，上海長征醫院腫瘤科臧遠勝教授團隊2020年世界肺癌大會（WCLC）口頭報告研究結果在肺癌轉化研究雜志（Translational Lung Cancer Research,TLCR）正式發表，為優化液態活檢臨床應用再添新證據。

該研究結果認為，在肺癌患者中，如果外周血腫瘤標志物達到一定的水平，血液與組織基因檢測結果的一致性高達95%。

小司機

通俗地講，抽點血，查查腫瘤標志物水平，然后再對血液樣本進行基因檢測，就可以知道肺癌的基因突變狀態了。

具體是怎么操作的呢？讓我們來細看研究~

研究團隊自2017年起，歷經3年半的時間，前瞻性地收集了11個中心的185例IIIB/IV期，未經治療的肺腺癌患者，配對收集了腫瘤組織和外周血樣本（與組織檢測間隔14天內），采用相同的檢測Panel（燃石醫學，OncoScreen組織血液套餐）進行檢測，發現了很有意思的結果（Fig 1）。

第一，雖然組織檢測的陽性率更高，但也有“啞火”的時候。研究的185例配對樣本中，有150對在組織和血液都檢測到了突變，1對都沒有檢測到突變，剩余的34對中，有33對僅在組織陽性，而血液陰性，但有1對恰恰相反，僅在血液中陽性，而組織中陰性。這個結果告訴我們，雖然組織檢測是“金標準”，但“金標準”也有失靈的時候。如果不考慮成本，組織和血液二者同步檢測，互為補充，會更加全面。

小司機

也就是說，組織活檢結合血液檢測，可以更多地發掘相應基因突變靶向藥的受益人群。

雙管齊下，效果更好！

值得注意的是，臧遠勝教授團隊還給我們厘清了哪種基因突變結果更可靠：

研究將突變細分為3種類型：

第一類變異為靶向治療相關基因變異，包括EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、NTRK、BRAF和HER2；

第二類變異為靶向治療相關基因加上重要的預后基因變異，包括了KRAS、STK11和TP53；

第三突變類考慮到免疫治療，在第二類的基礎上再加上腫瘤突變負荷的高低一致（以10/Mb為界）。

結果發現，各層級組織活檢和血液檢測的一致率不同。如果把組織和血液同時檢出或未檢出相應的變異作為一致性的定義，不同的變異間差別頗大。

第一類、第二類和第三類變異分組，組織和血液的一致率分別為80%，65%和69%。

小司機

也就是說，靶向治療相關基因變異在血液檢測中準確率更高。但其他兩類的一致率也超過了50%。

吃瓜群眾

但是，有沒有辦法只做抽血，就預測基因分型和預后呢？

小司機

欸嘿~真的有！

既往的研究發現腫瘤負荷大的患者血檢和組織檢測的一致性更高，但如何評判腫瘤負荷的大小太過于主觀；也有研究發現ctDNA的濃度高者血檢和組織檢測一致性高，但ctDNA檢測的成本過高。是否有更加簡單易行且經濟的方法進行血液和組織檢測一致性的預測呢？

臧遠勝教授帶領團隊將目光瞄向了在臨床上幾乎每個腫瘤患者都會進行的常規檢測：外周血腫瘤標記物。

臧遠勝教授在多年臨床細致觀察的基礎上，大膽假設：“腫瘤標記物的高低反映了腫瘤負荷的大小，進而反映了ctDNA濃度的高低，而且腫瘤標記物可定量，也許可作為預測血液與組織檢測一致性的良好指標”。

小司機

那結果究竟怎么樣呢？

腫瘤標記物的高低可以預測組織和血檢一致性的高低。

首先，研究者進行了單因素分析，結果發現CA199和CYFRA 211高于正常值的患者,其組織和血液的一致率更高，其中CA199表現更優（Fig 2）。

Figure 2

如果我們把預測一致性的目標值定為90%，95%和100%，那么CA199和CYFRA 211在90%目標值下的表現均可符合我們臨床應用的需求（Fig 3）。

Figure 3

小司機

既然腫瘤標記物可以預測一致性，是否有更加準確和簡便易行的方法呢?

研究者設計了一套簡單的評分系統，把腫瘤標記物（包括CEA、CA 19-9，CYFRA 211和CA125）與正常組織相比的倍數之和作為預測指標，結果發現組織和血液結果一致的患者，該指標更高（Fig 4A）；當腫瘤標記物的倍數之和大于35的時候，無論是一類、二類或三類的變異類型，均可達到90%以上的一致性預測結果（Fig 4B）。

換而言之，如果臨床中發現患者的腫瘤標記物明顯升高，當CEA、CA 19-9，CYFRA 211和CA125與正常值相比的倍數之和大于35時，此時使用外周血ctDNA進行基因檢測，與組織檢測相比，其一致率在90%以上。用數學的方法建模，得到GCS評分，同樣證明了這一發現（Fig 5）。

Figure 4A

Figure 4B

Figure 5

當然，也許有人會有疑問，是否腫瘤標記物只是ctDNA的另一種表現形式？研究者就此專門進行了分析，結果提示腫瘤標記物與ctDNA兩者之間并非線性關系，也就是說腫瘤標記物并非簡單的ctDNA的替代，在預測組織與血液檢測一致性中，具有獨特的意義（Fig S3）。

Fig S3

小司機

準確率還不錯，又經濟。看來，未來液態活檢可以用更簡單、經濟的方式“大展拳腳”了！

吃瓜群眾

但我還是不信。我記得JAMA Oncology發表過一篇文章談過液態活檢的準確性問題。

2017年發表在JAMA Oncology的一篇文章，文章發現兩家基因檢測機構同時使用血液檢測的40名患者樣本中，除去6例檢測結果被認為無效的外，其余34例中測序結果完全一致的只有12例。

由此，人們把液態活檢統統打為“神棍”。

小司機

非也，非也！當時人們對液態活檢的認知有限。在研究設計時，并未充分考慮到ctDNA濃度的影響，在采樣時忽略了與治療的間隔時間，沒有嚴格把控樣本的采集和檢測的間隔等問題。

當然，患者腫瘤負荷的高低對于液態活檢的影響等更加復雜的臨床因素也在早期的“不一致”的研究中起到了“煽風點火”的作用。

隨著醫療技術進步，腫瘤診療進入精準醫學時代，而分子檢測是運用靶向治療的基石。

液態活檢在基因檢測領域展現出的潛力，使其被視為組織活檢的有效替代，成為臨床應用的新“寵兒”。液態活檢有無創、便捷以及可以克服腫瘤異質性等優點，未來或許有廣闊的應用空間。

臧遠勝教授團隊本次發表的研究成果或許給液態活檢的發展奠定了堅實的一步。

劃重點

臧遠勝教授團隊所做的研究從簡單的腫瘤標記物入手，給臨床醫生呈現了簡單的預測血檢和組織檢測一致性的方法。

在IIIB/IV期肺腺癌患者中，當腫瘤標記物升高時，該患者血檢陽性的概率升高，具體如下。

當CA19-9大于39 U/ml或者CYFRA 211大于52 ng/ml時，無論是一類、二類或三類的變異類型，均可達到95%以上的一致性。

當CEA、CA19-9，CYFRA 211和CA125這四個腫瘤標記物與正常組織相比的倍數之和大于35的時候，無論是一類、二類或三類的變異類型，均可達到90%以上的一致性。

– End –

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