肺大細胞神經內分泌癌綜合治療進展

肺神經內分泌腫瘤包括典型類癌、非典型類癌、小細胞神經內分泌癌（SCNEC）和大細胞神經內分泌癌（LCNEC）。小細胞神經內分泌癌和大細胞神經內分泌癌是最具侵略性肺癌的組織學亞型，預后較差，生存率最低。

LCNEC的惡性程度高、進展迅速、早期可有遠處廣泛轉移，預后差。第I-Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期LCNEC患者的中位生存期(mOS)為32.4月(22.0-42.9月)、12.6月(10.3-15.0月)和4.0月(3.5-4.6月)。

肺大細胞神經內分泌癌雖然被定義為非小細胞肺癌，但其生物學特性、臨床特性以及預后因素都與小細胞肺癌相似。

由于其發病率較低以及病理特征較為奇特，目前就其診療仍存在很多爭議，相關的推薦治療及預后指標缺少文獻數據支持。目前主推的治療模式同非小細胞肺癌，早期以手術為主，中晚期多學科綜合治療。

一、手術治療

Ⅰ-Ⅲ期早中期的可完全手術切除的患者推薦手術治療，但術后復發率高，早期患者５年OS約為33％，術后多給予鉑類為基礎的單藥或多藥輔助化療，目前用于術前的新輔助化療尚有爭論。

至于化療方案的選擇，多數研究都傾向采用小細胞肺癌化療方案，個案報道采用培美曲塞聯合順鉑用于術前新輔助化療，腫瘤消退明顯，術后仍然采用相同方案輔助化療，患者生存狀況良好，隨訪時間達２年且未發現腫瘤復發的跡象。

二、局部晚期和IV期治療

局部晚期不可手術切除和已發生遠處轉移的Ⅳ期患者主要以化療為主的多學科綜合治療。目前推薦以鉑類為基礎的聯合化療，但最佳化療方案仍有爭議，目前更傾向于小細胞肺癌化療方案，但效果不盡人意。

近年來分子分型呼聲漸高，2017年日本的一項研究首次提出依據二代測序分為小細胞肺癌型和非小細胞肺癌型。

2018年德國的一項研究則將其分為2型，Ⅰ型為雙等位基因TP53和STK11/KEAP1改變（37％），Ⅱ型為TP53和RB1雙等位基因失活；結果表明Ⅰ型患者與小細胞肺癌有較高相關性，而Ⅱ型的患者則與小細胞肺癌顯著不同。

同年，荷蘭的研究將其分為RB1突變型和RB1野生型，并給予不同化療方案治療；研究表明RB1野生型使非小細胞肺癌化療方案（鉑類＋吉西他濱／紫杉類）較小細胞肺癌化療方案（依托泊甙＋鉑類方案）可獲得較長的總生存；該研究表明分子分型有助于臨床化療方案的選擇及預測患者預后。

三、放療

目前放療和預防性腦照射在局部晚期患者治療中的意義尚不能完全肯定。2015年德國的研究則肯定了放療的作用，該研究認為病灶不能完全切除者術后給予輔助放療可使患者生存獲益，但該研究對防性腦照射仍持懷疑態度。

2017年意大利的研究納入72例晚期患者，其中Ⅲ、Ⅳ期肺大細胞神經內分泌癌患者28例，廣泛期小細胞肺癌患者44例，均接受依托泊甙＋鉑類方案化療，一部分患者接受胸部放療和防性腦照射；

結果顯示胸部放療和預防性腦照射均可使二者總生存獲益；對于前者胸部放療組和單純化療組患者無進展生存期分別為12.5、5.0個月（P=0.022），總生存期分別為28.3、5.0個月（P=0.004），而預防性腦照射組和單純化療組患者相比二者均明顯延長（P<0.05）。

 該研究雖然不是大宗數據研究，但對提高放療在其治療中地位有重要意義，值得進一步研究。

四、靶向治療

近年來，有多個個案報道檢測到該患者有EGFR突變，聯合EGFR?TKI治療效果良好；但這些EGFR突變大多在復合型患者中，尤其是復合了腺癌成分，單純大細胞神經內分泌癌的極少出現突變。

Iyoda等對13例患者和14例肺腺癌患者進行了免疫組化檢測基因突變，結果顯示前者VEGR、c-KIT、Her-2等基因表達率均較高，有望日后成為靶向治療的分子靶點。Yokouchi 等報道了給予１例虹膜轉移患者貝伐單抗治療，結果顯示貝伐單抗治療有效。

五、免疫治療

2017年日本報道有10.4％患者和5.8％小細胞肺癌患者表達PD-L1，同年美國一項病例報道稱晚期患者即使PD-L1表達陰性，使用PD-1單抗有效。2018年的１篇綜述則認為免疫檢查點抑制劑對所有分期較晚、侵襲性較高的神經內分泌癌均有療效。因此，部分LCNEC可能會顯示對免疫治療反應良好。

六、其他治療

生長抑素類似物一直被用來治療類癌，2005年歐洲的一項研究分析了奧曲肽在其治療中的作用。該研究共納入18例手術治療患者，其中10例患者術后接受奧曲肽治療；結果顯示接受奧曲肽治療患者無瘤生存較長（P=0.001且有較低的遠處轉移率。）

2011年日本報道了關于氨柔比星單藥治療的研究，18例患者被給予氨柔比星單藥治療，結果顯示藥物有效率、中位無進展生存期、總生存期分別為27.7％、 3.1、5.1個月，但同時發現該藥物有較高的血液學毒性。

2017年日本的另一項研究同樣支持氨柔比星的可行性。2012年日本的另一個研究報道了伊立替康聯合奈達鉑治療14例患者結果，中位總生存期為12.3個月，其中２例患者療效達完全緩解，４例患者療效達部分緩解。

總結

肺大細胞神經內分泌癌早期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）以手術為主，術后給予依托泊甙＋鉑類方案輔助化療可使生存獲益（伊立替康化療方案臨床試驗在進行中）；局部晚期不可手術切除者和Ⅳ期患者以化療為主，化療方案以依托泊甙＋鉑類使用最廣泛，其他方案仍有爭議。

美國ASCO推薦化療應包括小細胞肺癌方案和非小細胞肺癌方案，但該證據等級比較低，且推薦等級也較低，各種化療方案和靶向藥物仍在探索中。

目前證明胸部放療和防性腦照射可使患者獲益的證據尚不夠充分，但考慮到其較高的腦轉移發生率，對于病情穩定、一般條件好的患者可以考慮給予胸部放療和預防性腦照射。

免疫治療未來也有一定的應用前景。

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