放眼全球，肺癌仍然是全球癌癥死亡率第一的癌癥，據統計，肺癌導致的死亡人數超過了乳腺癌，前列腺癌，結直腸癌和腦瘤的總和，成為威脅人類健康的頭號公敵！

慶幸的是，靶向治療使驅動基因型肺癌逐漸成為臨床可控的疾病，相比化療時代，提升了晚期NSCLC患者的生存時間，EGFR、ALK、PI3K/AKT/mTOR、RAS-MAPK、RET、MET、BRAF 和 NTRK/ROS1陽性的患者已經有了越來越多的治療選擇，醫學部將目前肺癌常見的十大突變靶點可用的靶向藥物及最新研發進展整理出來，供大家參考。

表一：晚期肺腺癌常見突變及可用的靶向治療

肺癌十大黃金靶點解讀及治療方案盤點！

目前，針對非小細胞肺癌常見的十大靶點，全球腫瘤醫生網醫學部將FDA 批準的靶向藥物以及相應的臨床試驗、療效和常見不良反應總結如下，病友們可以先收藏下來，方便需要時查看。

此外針對肺癌各靶點NCCN指南推薦的權威治療方案，此前整理過一篇文章，想了解的病友可點擊查看：2021.v5版非小細胞肺癌NCCN指南新鮮出爐！十大靶點治療方案更新解讀！

FDA批準的靶向藥物藥品信息匯總

注：點擊查看大圖

NA：不可用，NR：未達到

*表示未經治療的患者的數據

?尚未獲得 FDA 批準的藥物

π文本中提到的每個試驗的引用

01

EGFR

EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全稱表皮生長因子受體。主要在肺腺癌、亞裔、非吸煙及女性患者中，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變。無吸煙史者，比例高達 50-60%。

常見突變：外顯子19和21，占90%，稱為經典型突變。

罕見突變：10%為外顯子18和20的突變。

耐藥方案:

一代二代靶向藥耐藥后方案：

對于大部分EGFR突變的患者來說，有靶向藥是萬幸，但是不得不面對的問題是耐藥，據統計EGFR突變的患者在接受一代和二代藥物治療后通常會出現以下突變，目前上市的第三代靶向藥奧西替尼可以針對這部分耐藥的患者。

除此之外，全球仍在積極研發第三代 EGFR 抑制劑：

1.Lazertinib (YH25448) 是一種高度突變的選擇性 TKI，可針對 EGFR 耐藥突變，包括 T790M。在 I/II 期研究中，發現在第一代或第二代 EGFR TKI 治療后出現疾病進展且具有明確腫瘤的患者中，總緩解率 (ORR) 為 57.9%，疾病控制率為 89.5% ；

2.Olmutinib 在一項開放標簽的國際 2 期研究中，患者存在T790M 耐藥突變，客觀緩解率46.3% ，疾病控制率（DCR）為86.4%；

3.Nazartinib (EGF816) 對于EGFR初治和耐藥突變的患者均顯示出抗癌活性。在一項 I 期試驗中總體反應率為 69%，納扎替尼也正在與吉非替尼 (NCT03292133) 和曲美替尼 (NCT03516214) 聯合進行研究；

4.阿氟替尼 (AST2818) 在一項 IIB 期單臂研究中對第一/第二代 EGFR-TKI 治療后進展的 EGFR T790M 突變或原發性 EGFR T790M 突變的肺癌患者進行了研究，記過顯示客觀緩解率（ORR） 為 73.6%。

三代靶向藥奧西替尼耐藥后的治療方案：

奧西替尼耐藥是很多接受靶向治療的肺癌患者面臨的困境，因為截止目前位置，FDA 沒有批準任何針對奧希替尼治療后進展的靶向治療。常規的治療方案是化療或化療聯合免疫治療，正在進行的研究如Impower 150 ，ORCHARD 試驗 (NCT03944772) ，Checkmate 722 (NCT02864251)，和KEYNOTE-789 (NCT03515837) 。

第四代EGFR抑制劑已初現曙光！

除了上面的研究，針對三代靶向藥耐藥難題，全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制劑上，目前已初現曙光的第四代 EGFR TKI，包括 EAI045 和 BLU-945，可克服 C797S，這是奧希替尼最重要的靶向耐藥機制。

1.EAI045 是第一個針對 T790M 和 C797S EGFR 突變的變構抑制劑。它已在小鼠模型中與西妥昔單抗聯合使用顯示出療效；

2.BLU-945 是另一種第四代 EGFR TKI，可有效抑制攜帶 L858R 或外顯子 19 缺失突變以及獲得性 T790M 和 C797S 的三重突變 EGFR抑制劑，可以說非常強大；

3.CLN-081 (TAS6417) 是一種有效的泛突變選擇性 EGFR 抑制劑，可針對 EGFR 外顯子 19 缺失、L858R、T790M、G719X、L861Q、S768I 和外顯子 20 插入突變有效抑制。目前正在進行 I/II 期試驗（NCT04036682）。

02

ALK

3-7% 的非小細胞肺癌患者會出現ALK突變。針對這一突變位點的最早上市的藥物為2011年獲得FDA批準的克唑替尼（Crizotinib），對比化療，克唑替尼可以使ALK（+）的非小細胞肺癌患者中位無進展生存期延長近5個月。

目前，已有五款ALK-TKI獲批，一代更比一代強。2021年3月3日，FDA最新批準了第三代ALK抑制劑lorlatinib用于ALK陽性非小細胞肺癌一線治療！原文鏈接：“鉆石靶點”再添猛將！第三代ALK抑制劑勞拉替尼進軍一線治療！

FDA批準的藥物：

• 克唑替尼（Xalkori）
• 色瑞替尼（Zykadia）
• 艾樂替尼 (Alecensa)
• Brigatinib (Alunbrig)
• 勞拉替尼（Lorbrena）

ALK抑制劑最新研究進展：

1.SAF-189 s 是一種新型選擇性 ALK 抑制劑，具有強大的入腦活性。在一項 I/II 期研究中顯示所有 34 例均實現了腫瘤縮小；

2.TQ-B3101 是一種多靶點抑制劑，可抑制 ALK、ROS1 和 MET。在 I 期研究中，招募了 27 名肺癌患者（19 名 ALK + 、6 名 ROS1 + 、2 名 MET 擴增）患者，客觀緩解率（ORR） 為 87.5%。8例腦轉移患者的ORR為62.5%（5/8）。目前，TQ-B3101 正在 ALK 陽性，克唑替尼耐藥的非小細胞肺癌患者中進行 2 期試驗研究（NCT04056572）；

3.TPX-0131是新一代ALK抑制劑，可克服多種ALK耐藥突變，尤其是SFM G1202R和復合突變L1196M/G1202R。臨床前試驗顯示TPX-0131 對抗 G1202R 的效力是勞拉替尼的 100 倍以上。目前正在進行 I/II 期試驗 (NCT04849273) ；

4.恩沙替尼（Ensartinib X-396) 是一種高度選擇性和有效的 ALK 抑制劑。目前已在國內上市。

03

ROS1

ROS1 全稱 c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。出現ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突變者約占 NSCLC 總數的 3%。近兩年，ROS1 成為繼EGFR和ALK之后研發藥物最多的靶點之一。

FDA批準的藥物：

• 克唑替尼（Xalkori）
• 色瑞替尼（Zykadia）
• 勞拉替尼（Lorbrena）
• 恩曲替尼（Rozlytrek）

第二代ROS1抑制劑

除此之外，第二代靶向藥物TPX-0005,以及AB-106的數據也非常亮眼，期待這兩款藥物能盡快獲批上市。

1.TPX-0005

2021年，新一代廣譜抗癌藥TPX-0005（Repotrectinib，瑞波替尼）的最新數據在世界肺癌大會上亮相，引起了巨大的轟動，并且在癌友圈中刷屏！在TRIDENT-1的I/II期研究中，對于特定突變的ROS1陽性患者，客觀緩解率達到了93%，創下了新的最高紀錄，并且超越了“治愈系”抗癌藥恩曲替尼，或將成為下一個抗癌“傳奇”！

2.AB-106

疾病控制率100%！ROS1陽性非小細胞肺癌患者將迎來新希望。

截止2021年4月8日，共有15例未經過克唑替尼治療和5例接受過克唑替尼治療的ROS1融合陽性非小細胞肺癌患者進入TRUST試驗組開展治療，并接受過至少2次腫瘤評估（研究者評估），結果如下：未經過克唑替尼治療的患者中(n=15)：客觀緩解率(ORR)為93%(14/15)，疾病控制率(DCR)為93%(14/15)；

曾接受過克唑替尼治療的患者(n=5)：客觀緩解率(ORR)為60%(3/5)；疾病控制率(DCR)為100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐藥突變陽性，且都有腫瘤縮小的表現；這意味著Taletrectinib能夠有效的對抗一代ROS1抑制劑產生的耐藥問題，給耐藥的患者提供了全新的治療選擇。

（注：目前這兩項臨床試驗扔在招募中，做了基因檢測的病友可以拿出報告看看，一旦存在ROS1融合，可以馬上聯系全球腫瘤醫生網醫學部申請是否有機會接受新藥治療，看不懂的病友也可以致電全球腫瘤醫生網醫學部解讀報告。）

04

RET

RET激酶的基因組改變包括融合和點突變，從而導致RET信號過度活躍和細胞生長不受控制。RET融合和突變發生在多種腫瘤類型中，且發生頻率不同。據統計，在非小細胞肺癌里面，大約1%-2%的患者有RET基因融合，在甲狀腺髓樣癌中超過60%的患者有RET基因突變，在乳頭狀甲狀腺癌中10%的患者有RET基因融合，

FDA批準的藥物：

Selpercatinib (Retevmo)

pralsetinib (Gavreto)

RET抑制劑的最新研究進展：

1.TPX-0046 是第二代 RET 抑制劑，在一項臨床前研究中，該藥物對多種RET改變的細胞和患者來源的腫瘤異種移植模型具有活性。

2.RXDX-105是Ignyta公司為解決耐藥問題而開發的一種多激酶抑制劑。據報道，一項關于RET融合陽性實體瘤患者的1期臨床試驗（NCT01877811）的數據顯示其客觀緩解率（ORR）為19％。

05

KRAS

RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突變引起的癌癥占所有人類癌癥的近四分之一，使其成為與癌癥相關的最常見基因突變之一。其中，KRAS是最常見的致癌基因（所有RAS突變的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的結腸癌中，15-20%的肺癌中（大多為非小細胞肺癌）。

遺憾的是從發現這一靶點至今的30年里，沒有任何一款直接針對KRAS突變的靶向藥物獲批。因此，人們一直認為KRAS是一種“堅不可摧”蛋白質。

2021年5月29日，這一“魔咒”終于被打破！針對KRAS突變有效，讓我們期待了兩年的“全球首款KRAS革命性抗癌藥Sotorasib（AMG-510）終于獲得FDA批準，提前上市！用于治療患有KRAS G12c突變的非小細胞肺癌患者，這些患者至少接受過一種前期全身性治療。

同時，這款藥物也有了自己的大名–Lumakras。

原文鏈接：里程碑！全球首款KRAS靶向藥AMG-510（Sotorasib）震撼上市！

FDA批準的藥物：Sotorasib（Lumakras）

KRAS抑制劑最新研究進展：

1.Adagrasib（阿達格拉西布，MRTX849）是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優化口服抑制劑。通過在非活性狀態下與KRAS G12C不可逆轉地選擇性結合，阻止其發送細胞生長信號并導致癌細胞死亡。adagrasib 的臨床前研究已經顯示出了強大的抗癌活性；

2.LY3537982是一款新一代的KRAS G12C特異性抑制劑。在2021年的AACR大會上公布的臨床前研究數據顯示，這款藥物具有良好的活性，在攜帶KARS G12C變異的肺癌細胞系中，LY3537982能夠抑制KRAS與GTP結合。在多種包含KRAS G12C基因變異的小鼠腫瘤模型中，LY3537982能夠顯著抑制腫瘤增殖或導致腫瘤完全消退。

3.一款有效，選擇性和可逆性KRAS G12D抑制劑MRTX1133顯示出巨大潛力。研究表明，MRTX1133能夠結合并抑制處于活動和非活動狀態的突變KRAS蛋白。在細胞測定中，MRTX1133對KRAS G12D的選擇性是野生型KRAS的1000倍以上。

此外，目前正在 I/II 期試驗中開發和研究的其他 KRAS 抑制劑包括 GDC-6036（NCT04449874）、D-1553（NCT04585035）和 Rigosertib（NCT04263090）等。

06

NTRK

自從2018年，全球首款不限癌種的靶向藥-拉羅替尼上市以來，又一個“鉆石”靶點基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中國常見的肺癌，乳腺癌，結直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變。

FDA批準的藥物：

Larotrectinib (Vitrakvi)

entrectinib (Rozlytrek)

目前，已經上市的拉羅替尼和恩曲替尼對NTRK融合的非小細胞肺癌患者的效果都非常顯著。

NTRK抑制劑最新研究進展：

1.Talectrectinib代號為DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、選擇性高的下一代ROS1和NTRK雙靶點小分子抑制劑，可穿越血腦屏障。

2.Repotrectinib(瑞波替尼，代號TPX-0005)是美國TP Therapeutics公司研發的第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，也是新一代的廣譜抗癌藥，有研究表明，抗TRK的能力是拉羅替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的100倍！目前repotrectinib已獲四項FDA特別審批通道認證。

3.國產NTRK抑制劑紛紛登場。近期我們得到喜訊，拉羅替尼即將在中國獲批上市，還有兩款美國的NTRK抑制劑及五款中國自主研發的NTRK抑制劑正式在國內獲批開展臨床試驗，正在招募患者，

并且已經有大量NTRK融合的患者通過醫學部成功入組并接受抗癌新藥治療，成功逆轉了病情，我們希望有更多的病友知道這個好消息，有更多的病友能夠獲益于這些新型的抗癌藥物，戰勝癌癥.

07

MET

MET 是一種絡氨酸激酶受體，它的過度激活與腫瘤發生、發展、預后與轉歸密切相關。MET 的致癌突變包括 MET 外顯子 14 跳躍突變（3-4% 的 肺腺癌）、MET 基因拷貝數 (GCN) 增加或擴增，以及 MET 蛋白過度表達。需要肺癌患者特別注意的是，存在MET突變的患者對免疫療法的反應較差，即使 PD-L1 的表達很高 。

FDA批準的藥物：

Capmatinib (Tabrecta)

tepotinib (Tepmetko)

NCCN指南推薦：

一線治療方案首選卡馬替尼或特泊替尼；某些情況下選擇克唑替尼或全身化療。

08

BRAF v600E

只有 1%-3% 的非小細胞肺癌會出現 BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF V600E 位點突變，更容易出現腺癌、女性和不吸煙的患者中。

FDA批準的藥物：

• Dabrafenib (Tafinlar)
• Trametinib (Mekinist)

2020年，FDA獲批了達拉菲尼（150mg bid）聯合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個月。

NCCN指南推薦：

一線治療方案首選的達拉非尼+曲美替尼；某些情況下可選擇維莫非尼或化療。

09

HER2

人表皮生長因子受體 2（HER2、ERBB2）激活突變發生在 2% 的肺癌中。Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 是一種 HER2 靶向抗體-藥物偶聯物。

基于 II 期臨床試驗，NCCN 指南推薦 T-DM1 作為 ERBB2 突變的 NSCLC 患者的一種選擇。

除此之外，II期DESTINY-Lung01試驗的中期分析結果，評估了Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) 在轉移性HRE2陽性非小細胞肺癌患者中的臨床活性。結果顯示：DS-8201的疾病控制率高達90.5%！其中客觀緩解率（ORR）為61.9%，完全緩解（CR）為2.4%，部分緩解（PR）為59.5%，疾病穩定（SD）為28.6%；中位無進展生存期（PFS）為14.0個月。

10

PD-L1

目前認為腫瘤組織PD-L1的表達是抗PD-1/PD-L1治療前選擇優勢人群比較合理的標志物。NCCN指南推薦，在確診時應當馬上做PD-L1的檢測，適合的患者可以盡早接受免疫治療，獲得更大生存獲益。

目前FDA批準的五大非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑為：

• 派姆單抗（Keytruda）
• Tecentriq（阿特珠單抗，atezolizumab）
• 納武單抗（Opdivo）
• 派姆單抗（Keytruda）
• 西米普利單抗（Libtayo）

NCCN指南推薦：

01

PD-1表達≥50%

非小細胞肺腺癌患者一線治療首選：

帕博利珠單抗

或化療+培美曲塞+帕博利珠單抗

或阿特珠單抗

或西米普利單抗；

其他推薦為

卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗+阿特珠單抗

或卡鉑+白蛋白紫杉醇+阿特珠單抗

或納武單抗+伊匹單抗+培美曲塞+鉑類；

某些情況下納武單抗+伊匹單抗。

非小細胞肺鱗癌患者首選：

帕博利珠單抗

或卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+帕博利珠單抗

或阿特珠單抗

或西米普利單抗；

其他推薦為

納武單抗+伊匹單抗+紫杉醇+卡鉑；

某些情況下納武單抗+伊匹單抗。

02

PD-L1表達為1%~49%

非小細胞肺腺癌患者一線治療首選：

鉑類+培美曲塞+帕博利珠單抗

其他推薦為卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗+阿特珠單抗

或卡鉑+白蛋白紫杉醇+阿特珠單抗

或納武單抗+伊匹單抗+培美曲塞+鉑類

某些情況下：納武單抗+伊匹單抗

或帕博利珠單抗。
非小細胞肺鱗癌患者首選：

卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+帕博利珠單抗

其他推薦為

納武單抗+伊匹單抗+紫杉醇+卡鉑；

某些情況下納武單抗+伊匹單抗

或帕博利珠單抗。

未完待續，期待肺癌的更多新藥開花結果

過去十年，肺癌的靶向免疫治療已經取得了長足的進展，逆轉了晚期患者的生存期，除了上面的進展，還有更多的新藥正在研發中，想接受治療的患者可以申請專家會診評估用藥方案或參加方舟計劃獲得免費用藥的機會。讓我們拭目以待，期待更多新藥早日上市，造福大眾！

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