治療ALK突變的杠把子，在ROS1融合中表現如何？

作者：醫者仁心

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由于ALK融合與ROS1融合突變在胞內段酪氨酸激酶域存在很大程度的同源性，因此，針對ALK的靶向藥物治療ROS1融合通常也具有一定的療效。但總有例外情況出現。針對ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，恩沙替尼展示了良好的療效及安全性，但是針對ROS1陽性的NSCLC患者，療效并不顯著。

約1-2%的晚期NSCLC患者攜帶ROS1融合突變，考慮到ROS1及ALK融合在酪氨酸激酶域的高度同源性，幾款針對ALK融合的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療ROS1突變同樣有效。

克唑替尼治療ROS1陽性晚期NSCLC患者，客觀緩解率（ORR）和中位無進展生存期（PFS）分別為72%和19.2個月。盡管療效良好，但患者仍然可能因為耐藥而導致治療失敗。

近期研究發現，在韓國人群中，塞瑞替尼治療初治的ROS1陽性晚期NSCLC患者有效。此外，entrectinib因為其良好的安全性及療效已被美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準為ROS1陽性晚期NSCLC患者的治療選擇。

恩沙替尼是一款二代ALK-TKI，具有良好的通過血腦屏障的能力。在中國，恩沙替尼已被批準為克唑替尼耐藥的ALK陽性晚期NSCLC患者的治療。在一線治療中，恩沙替尼療效優于克唑替尼，兩組中位PFS分別為31.3和12.7個月，HR=0.50。

體外研究發現，恩沙替尼可以阻斷ROS1通路，IC50=1.41nM。近日發表在Journal of Thoracic Oncology(JTO)的一項研究探索恩沙替尼治療ROS1陽性晚期NSCLC的療效及安全性。

研究方法：

這是一項單臂、兩階段、多中心、II期臨床研究，納入組織病理學或細胞病理學確認的局部晚期或轉移性NSCLC患者，且患者通過RT-PCR方法檢測攜帶ROS1融合，PS評分0-1分，無癥狀或初治腦轉移患者允許入組。符合入組標準的患者接受225mg，口服，每日一次的恩沙替尼治療，直至疾病進展、出現不可耐受毒性反應或患者撤銷執行同意。

本研究主要終點為研究者評估的ORR，次要研究終點為疾病控制率（DCR）、中位至疾病進展時間、緩解持續時間（DOR）、總生存期（OS）及安全性。研究采用Simon’s兩階段設計，P0和P1分別設定為0.35和0.55，把握度為90%，α=0.05。

第一階段需要入組37例患者，若12例及以上患者出現客觀響應，則總體入組人群為57例，若出現響應的患者小于24例，則認為研究失敗。

研究結果：

從2018年6月至2019年7月共計23家中心，86例患者接受篩選。本研究第一階段共入組37例患者，10例患者出現客觀響應，研究未達到預設的中期分析標準，因此被提前終止。

37例患者納入全分析集，其中4例患者因嚴重方案違背被排除，33例患者組成符合方案集。所有接受至少一次恩沙替尼治療的患者組成安全性分析集。

療效：患者中位隨訪時間為19.8個月，ORR和DCR分別為27%和81.1%，DOR為4.8個月，數據分析時，86.5%的患者出現疾病進展或死亡，中位PFS為4.6個月，中位至疾病進展時間為4.6個月，數據分析時，37.8%的患者出現OS事件，中位OS尚未達到，12個月OS率為67.6%。4例基線有腦轉移的患者，3例評估為疾病穩定（SD），1例評估為疾病進展（PD）(圖1)。

圖1 患者的療效數據

安全性：94.9%的患者出現任何級別的治療相關不良反應，分別有18.6%和5.1%的患者因治療相關不良反應導致劑量降低或治療中斷，5.1%的患者因不良反應導致死亡，無治療相關的不良反應導致的治療中斷或死亡事件的報道。

研究結論：

恩沙替尼治療ROS1陽性的晚期NSCLC患者僅具有非常輕微的療效，安全性可接受。

參考文獻：Xinghao Ai et al. J Thorac Oncol. 2021 Jul 12;S1556-0864(21)02290-5.DOI：10.1016/j.jtho.2021.06.023.

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