中國首個高選擇性MET抑制劑賽沃替尼來了！眾星閃耀全國上市會，共話MET基因變異癌癥的診療新進展

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國內首款MET抑制劑到來，引領中國MET靶向治療新時代。

2021年8月8日，阿斯利康與和黃醫藥共同開發的MET抑制劑賽沃替尼（商品名：沃瑞沙，曾用名：沃利替尼）全國上市會在上海隆重召開，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授、吉林省腫瘤醫院程穎教授擔任本次會議主席，多位國內肺癌領域知名專家學者及院士級大咖也參與本次上市會，共同回顧了我國首個高選擇性MET抑制劑從研發到正式獲批上市的全過程，并交流和分享了MET基因變異癌癥檢測治療的相關進展和重要臨床意義。

上市會啟動儀式（向左滑動查看更多圖片）

陸舜教授在致辭中表示：“賽沃替尼能夠取得研發成功，并與國際上同類藥物實現了同步上市，填補了國內MET14號外顯子跳躍突變的靶向治療空白，讓中國肺癌的精準治療走上了一個新臺階。”

上海交通大學附屬胸科醫院院長潘常青教授表示：“MET14號外顯子跳躍突變肺癌的治療此前處于困局之中，患者病情進展快、預后相對較差，且缺乏針對性的靶向藥物，而陸舜教授帶領的國內多中心臨床研究歷時五年，突破重重障礙，證明了賽沃替尼良好的療效和安全性。”

程穎教授在線上致辭中指出：“賽沃替尼從藥物合成、研發、申報再到成功獲批，全程都體現了中國速度，且近年來不斷有重要成果登上學術會議或知名期刊。

未來希望有更多患者得到獲益，實現‘治療奇跡’。同時也希望賽沃替尼能盡快納入國家醫保目錄，以惠及更多國內患者。”

中國醫科大學附屬第一醫院劉云鵬教授在致辭中表示：“賽沃替尼的研究成功，證明了MET14號外顯子跳躍突變這一治療靶點在肺癌中的價值，隨著它的獲批上市，臨床實踐中可以進一步探索其療效、安全性和最佳的應用組合。”

四川大學華西醫院盧鈾教授在致辭中認為：“賽沃替尼獲批上市，對改善MET14號外顯子跳躍突變患者的生存和生活質量有重要意義，這是臨床工作者非常歡迎的，希望賽沃替尼能夠盡快納入醫保，為更多患者帶來福音。”

廣東省人民醫院吳一龍教授在致辭中談到：“肺癌的精準治療引領著所有癌癥的精準治療，而MET14號外顯子跳躍突變是全球癌癥治療關注的熱點，

與同類藥物相比，賽沃替尼是臨床研究唯一入組肺肉瘤樣癌患者的藥物，因此也引領了國際潮流。本次獲批還是一個開始，希望未來賽沃替尼能夠更快地治療MET擴增患者，滿足臨床的迫切需求。”

“重大新藥創制”國家重大科技專項技術副總師、中國科學院陳凱先院士在講話中，高度評價了賽沃替尼的全球首次獲批，“賽沃替尼是國家1類創新藥，是國內首個、目前唯一獲批上市的全新一代高選擇性MET抑制劑藥物，它的獲批體現了中國創新藥物不斷提升的研發水平，也是中國本土生物醫藥公司和全球制藥公司合作開發藥物的重要里程碑。

賽沃替尼有望成為首個代表中國走向全球的肺癌靶向創新藥物，為MET突變患者帶來更多獲益。”

陳凱先院士

賽沃替尼有望站上國際舞臺

從實踐出真知，

回顧賽沃替尼的獲批上市征途

賽沃替尼注冊臨床研究主要研究者（leading PI）陸舜教授以一例真實案例作為開場，回顧了MET基因異常的發現史及相關藥物的研發歷程。

MET基因異常目前被認為與多種癌癥發生發展有關，其中MET14號外顯子跳躍突變是約3%-4%非小細胞肺癌（NSCLC）中的獨立驅動基因突變，也是賽沃替尼等高選擇性MET抑制劑在NSCLC中靶向的重要位點。

化療和免疫治療既往用于MET14號外顯子跳躍突變的療效有限，客觀緩解率（ORR）分別只有33.3%和17%，使用賽沃替尼等高選擇性、專門抑制MET的藥物，開展高效、低毒的精準靶向治療，就成為了突破患者生存桎梏的關鍵。

賽沃替尼本次在國內獲批，則是基于一項國內單臂、多中心、開放標簽II期注冊臨床研究，在入組的70例MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者中，高齡、肺肉瘤樣癌（PSC）、遠處轉移、既往經治的患者比例高。

至分析數據截止時（2020年8月3日），獨立評審委員會（IRC）對61例療效可評估患者進行的統計顯示，賽沃替尼治療的ORR為49.2%（95% CI：36.1%-62.3%），疾病控制率（DCR）為93.4%（95% CI：84.1%-98.2%），即有絕大多數患者能從賽沃替尼治療中得到臨床獲益，且賽沃替尼治療起效快、達到的緩解良好且持久。

賽沃替尼治療的療效數據

在全分析集患者（70例）中，經IRC評估的賽沃替尼治療中位無進展生存期（PFS）為6.8個月，中位總生存期（OS）為12.5個月，顯著優于既往化療時代6.7個月的中位OS，且治療獲益無需考慮病理亞型及既往治療情況，例如對入組的25例PSC患者，賽沃替尼治療的ORR仍可達到40%，DCR為72%，中位緩解持續時間（DoR）高達17.9個月；賽沃替尼治療初治、經治患者的ORR分別為46.4%和40.5%，中位PFS也較為接近。

賽沃替尼對患者腦轉移的控制效果好，基線有腦轉移的15例患者病灶全部縮小或維持穩定。同時賽沃替尼治療的安全性良好，大多數不良事件為1-2級，可通過劑量調整或停藥解決，未發生間質性肺炎。

賽沃替尼治療腦轉移患者的療效

作為我國首個獲批上市的創新型選擇性MET-TKI類靶向藥，賽沃替尼治療的整體效果和安全性都堪稱優秀，這項臨床II期研究數據已全文發布在知名期刊上，且最新出爐的我國《非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南（2021版）》將MET14外顯子跳躍突變列為必檢基因。

未來賽沃替尼還將開展更大規模的IIIb期NSCLC臨床研究，并聯合奧希替尼等現有藥物，進一步擴大治療人群和瘤種，探索新的發展方向。

賽沃替尼研究數據登上《柳葉刀·呼吸病學》

蘇慰國博士

和黃制藥首席科學官蘇慰國博士回顧了賽沃替尼的臨床前研發歷程，指出賽沃替尼是從1000余個合成化合物中，被篩選出的全新一代高選擇性MET抑制劑，通過藥物結構優化實現更快、更好起效（IC50更低），并規避了人體代謝產物導致的腎毒性問題，從化合物誕生到獲批上市，歷經了12年的漫長探索。

后續還將有一系列國內和全球性臨床研究，評估賽沃替尼在MET擴增胃癌、EGFR-TKI耐藥合并MET擴增肺癌等患者群體中的療效。

賽沃替尼后續臨床研究計劃

主持本部分討論的浙江大學醫學院附屬第一醫院周建英教授、福建省腫瘤醫院黃誠教授，參與討論的華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院陳元教授、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院董曉榮教授、復旦大學附屬腫瘤醫院樊旼教授、南昌大學第二附屬醫院劉安文教授、西安交通大學附屬第一醫院姚煜教授均認為，

隨著賽沃替尼的獲批上市，未來的臨床實踐中應常規開展MET14號外顯子跳躍突變檢測，為適合使用賽沃替尼的患者提供治療機會，并用真實世界研究進一步驗證臨床研究的良好療效，也期待賽沃替尼未來臨床研究的發展。

各位專家熱烈討論

刃迎縷解，解鎖MET基因異常的檢測方法

周曉燕教授

復旦大學附屬腫瘤醫院周曉燕教授解讀了MET基因異常檢測的現狀和要點。進入精準治療時代以后，準確檢測并進行分子分型，已成為NSCLC靶向治療實現顯著獲益的前提，這對分子病理檢測提出了更高的要求。而目前臨床關注的MET基因變異，主要是MET擴增和MET14號外顯子跳躍突變。

賽沃替尼的獲批，更讓MET14號外顯子跳躍突變成為NSCLC臨床的必檢突變，從而為患者提供靶向治療的機會。

目前臨床對MET14號外顯子跳躍突變的檢測方法，主要是對組織標本進行DNA/RNA二代測序（NGS）與RT-PCR檢測，當組織標本不可及時，也可考慮采用液體活檢樣本對血清游離DNA/循環腫瘤DNA（cfDNA/ctDNA）進行DNA NGS檢測。

國內外指南推薦必檢MET14號外顯子跳躍突變

MET擴增的檢測方法主要為熒光原位雜交（FISH）或NGS，與MET14號外顯子跳躍突變相比，推薦檢測MET擴增的人群也有區別，如美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南主要推薦對EGFR-TKI耐藥的患者檢測MET擴增。

由于MET擴增的多種檢測方法尚沒有統一的判斷標準或檢測規范，因此，需要開展更多臨床病理研究以促進MET基因擴增檢測的標準化、規范化。

2020年6月22日，中國肺癌罕見突變協作組正式啟動“MET NGS檢測校準計劃”，以推動MET檢測的標準化、規范化，提升第三方臨檢實驗室的檢測質量，確保患者得到精準檢測和精準的治療。

調研和校準結果顯示，32家實驗室校準檢驗結果合格率為81.25%，但部分實驗平臺仍存在相關問題，比如MET基因14外顯子和13、14內含子覆蓋，導致校準檢驗結果可能出現假陰性的情況，提示需進一步規范MET變異檢測方法和判讀標準，提升檢測質量。

而針對MET14號外顯子跳躍突變的檢測，臨床仍有多個熱點問題需要解決，如通過優化檢測Panel或補充RNA檢測，乃至進行DNA/RNA同步檢測，避免DNA-NGS檢測時由于引物或探針覆蓋不全所致的漏檢；

當患者組織標本不可及時，可使用液體活檢或細胞學標本作為補充，并綜合考慮各種因素，優選最佳的檢測方案。MET擴增的檢測仍在實踐中面對許多挑戰，有待進一步發展和優化。

主持本部分討論的中國科學院大學附屬腫瘤醫院范云教授、中國科學技術大學附屬第一醫院操樂杰教授，參與討論的復旦大學附屬中山醫院胡潔教授、遼寧省腫瘤醫院李曉玲教授、江蘇省腫瘤醫院史美祺教授、北京協和醫院張力教授認為，

國內肺癌精準治療的進步也離不開檢測技術、檢測平臺的發展，但臨床中開展對MET14號外顯子跳躍突變的檢測，需要根據樣本種類、患者經濟情況、檢測平臺是否獲證等因素，選擇最合適的檢測方法，而對MET擴增的檢測目前爭議較多，如合理的Cut-off值等，對臨床用藥的指導價值尚有待明確。

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探索ctDNA動態監測及MET耐藥機制

虞永峰教授

上海交通大學附屬胸科醫院虞永峰教授以“探索ctDNA動態監測及MET耐藥機制”為題進行了專題報告。基于靶向治療EGFR等驅動基因突變的既往經驗，達到驅動基因ctDNA清除的晚期NSCLC患者，可能更好地從靶向治療中獲益。

賽沃替尼的臨床II期注冊研究就開展了ctDNA分析，相關數據由虞永峰教授在2021年美國癌癥研究協會（AACR）年會上發表。研究中共46例（70%）患者在基線ctDNA中檢測到MET14號外顯子跳躍突變，PSC患者中檢出19例（86%），其它亞型NSCLC患者中檢出27例（61%）。

腫瘤體積較大或身體狀況較差的患者，更可能在基線ctDNA中檢測到MET14號外顯子跳躍突變，而基線ctDNA中未檢出MET14號外顯子跳躍突變的患者，接受賽沃替尼治療可能達到更長的中位PFS和OS。

基線ctDNA檢出MET14號外顯子跳躍突變與患者預后的關系

在基線ctDNA檢測出MET14號外顯子跳躍突變的46例患者中，24例在賽沃替尼治療后可進行清除評估，共14例患者達到ctDNA清除，治療起始至首次ctDNA清除的中位時間為1.4個月（95% CI：1.2-4.2）。

賽沃替尼治療后實現ctDNA中MET14號外顯子跳躍突變清除的患者，治療的PFS和OS呈顯著改善趨勢，也與賽沃替尼治療較長的DoR有關，但由于研究樣本量有限，這一結論需要更大樣本量分析加以確認。

ctDNA中MET14號外顯子跳躍突變清除，與賽沃替尼治療結局的關系

主持本部分討論的中南大學湘雅醫院胡成平教授、山東省腫瘤醫院郭其森教授，參與討論的鄭州大學第一附屬醫院李醒亞教授、吉林省腫瘤醫院馬麗霞教授、中國醫學科學院腫瘤醫院王燕教授授表示，ctDNA檢測在大多數中心仍屬于探索階段，ctDNA水平與腫瘤患者療效和預后的相關性還有待更多數據支持，尚不足以作為常規檢測手段，但檢測的進一步發展和應用是大勢所趨。

各位專家熱烈討論

最后，陸舜教授對本次會議進行了總結，陸舜教授表示，賽沃替尼的獲批上市，讓MET14號外顯子跳躍突變成為我國肺癌治療第五個有藥可用的基因突變位點，且MET擴增也是EGFR突變患者對TKI耐藥的重要機制，賽沃替尼對這部分患者或有重要的治療價值。

賽沃替尼的成功上市是轉化醫學和精準診療的重要勝利，更意味著阿斯利康在中國正式從EGFR靶向治療“雙沙時代”步入EGFR、MET靶向治療“三沙時代”，能夠更大范圍覆蓋肺癌患者，讓更多患者從精準治療中獲益。

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