孫濤教授：T-DM1讓HER2陽性晚期乳腺癌患者活得更長、活得更好

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T-DM1二線治療HER2陽性晚期乳腺癌OS獲益顯著，耐受性好，助力患者治療目標的實現。

晚期乳腺癌患者的治療目標是延長總生存期（OS），并兼顧生活質量。盡管尚無頭對頭臨床研究比較T-DM1和吡咯替尼+卡培他濱作為二線治療的療效差異，但是OS作為腫瘤臨床試驗中療效評估的金標準，能有效評估治療組患者的生存時間相比對照組的延長程度^[1]。

EMILIA研究中T-DM1較拉帕替尼+卡培他濱顯著延長HER2陽性晚期乳腺癌患者的OS近6個月。從目前的研究數據來看，T-DM1二線治療更能實現患者的長生存目標。并且，目前T-DM1已經在中國獲批HER2陽性晚期乳腺癌適應證，將惠及更多中國患者。

HER2陽性晚期乳腺癌二線治療領域，

OS獲益亟待突破

孫濤教授指出，乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，2020年WHO數據^[2]顯示，我國女性新發乳腺癌病例約41.6萬余例，死亡病例約11.7萬余例。且有數據^[3]顯示，在每年新發乳腺癌病例中，約3%-10%的患者在確診時即有遠處轉移。早期患者中約有30%可發展為晚期乳腺癌。

晚期乳腺癌患者的5年生存率僅為20%，總體中位生存時間為2-3年。《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2020版）》^[3]指出晚期乳腺癌雖難以治愈，但可通過研發新型治療藥物、優化治療模式等方法來緩解患者的臨床癥狀，改善患者的生活質量，進一步延長患者的生存時間，以期達到長期帶瘤生存的目的。

2021年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）乳腺癌指南^[4]也指出IV期或復發晚期乳腺癌治療的目的不是治愈，而是延長生存和提高生活質量。

對此，孫濤教授進一步表示，臨床試驗的各個研究終點中，OS是評估治療組患者的生存時間相比對照組的延長程度，是腫瘤臨床試驗中療效評估的金標準，而無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）等僅作為替代終點^[1]。因此晚期乳腺癌患者的治療目標是延長OS，并兼顧生活質量。

大約20%的乳腺癌中存在HER2基因擴增或HER2受體過表達，這類乳腺癌患者的生存期會顯著縮短。針對HER2陽性晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯合化療以及曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗再聯合化療的方案一線治療能顯著提高患者的PFS和OS。

然而，使用過這些藥物后，很少有治療方案在二線或后線治療中表現出顯著的生存獲益，尤其在OS方面，更是存在巨大未被滿足的治療需求^[5,6]。

T-DM1助力HER2陽性晚期乳腺癌治療目標的實現

T-DM1具有獨到的結構設計和作用機制，奠定HER2陽性乳腺癌治療獲益的療效基礎

T-DM1由曲妥珠單抗、細胞毒藥物DM1通過硫醚連接子偶聯而成，具有靶向性和細胞毒殺傷雙重抗腫瘤作用，是首個應用于實體瘤的抗體藥物偶聯物（ADC）。

其獨到之處在于：一方面由于其穩定的連接子部分，T-DM1被HER2陽性腫瘤細胞內化后再釋放DM1，較大程度降低DM1的全身性暴露，將不良反應減輕到最小；另一方面T-DM1的抗腫瘤作用不完全依賴于HER2下游信號通路，可以克服由于信號通路異常所致的曲妥珠單抗耐藥^[7,8]。

臨床前研究發現，T-DM1對HER2陽性乳腺癌細胞的抑制增殖作用優于曲妥珠單抗以及設計的其他ADC藥物，并且對曲妥珠單抗和拉帕替尼均耐藥的細胞仍有抗腫瘤活性。

其Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究結果同樣提示，即使是復發轉移多線治療后，以及兩種抗HER2靶向治療失敗后，T-DM1仍可能有效，且耐受性良好。其關鍵Ⅲ期研究更是證實T-DM1是目前唯一能為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療帶來OS獲益的靶向治療方案^[7,8]。

T-DM1二線治療OS獲益顯著，且同步保障患者生活質量

EMILIA研究是一項國際多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗，對比了T-DM1與拉帕替尼+卡培他濱用于既往接受曲妥珠單抗聯合紫杉醇治療的HER2陽性局部晚期乳腺癌或轉移性乳腺癌（MBC）患者的療效和安全性，共有991例患者按照1:1的比例被隨機分配至T-DM1組（n=495）或對照組（n=496）。

結果顯示，與拉帕替尼聯合卡培他濱組相比，T-DM1組的中位PFS（9.6個月 vs 6.4個月, HR=0.650，P<0.001）顯著改善，PFS亞組分析顯示二線或后線使用T-DM1仍可獲益。

孫濤教授強調，更值得一提的是，中位OS也有顯著延長（30.9個月 vs 25.1個月，HR=0.682，P=0.0006），OS亞組分析顯示二線或后線使用T-DM1仍可獲益。

且第2次期中分析OS后，496例拉帕替尼+卡培他濱組患者中，136例（27%）患者交叉換組至T-DM1組，盡管研究允許交叉，但T-DM1組患者OS仍有顯著獲益（29.9個月 vs 24.6個月，HR=0.69，95% CI：0.59-0.82），實屬不易。

并且，在亞洲亞組患者中，OS（34.3個月 vs 22.7個月，HR=0.428，95% CI：0.238-0.787）顯著延長^[5,6]。

圖1. EMILIA研究OS獲益結果

圖2. EMILIA研究允許交叉治療，患者OS獲益結果

不僅如此，針對乳腺癌伴腦轉移這類治療棘手的患者人群，T-DM1在OS獲益方面表現依然亮眼。EMILIA探索性分析^[9]表明，T-DM1單藥治療乳腺癌伴腦轉移患者，OS長達26.8個月，較拉帕替尼+卡培他濱顯著延長超1倍，降低死亡風險達61.8%。

此外，EMILIA研究生物標志物分析^[10]顯示，T-DM1的獨特作用機制可以克服PIK3CA突變、PTEN蛋白缺失影響，OS獲益優于拉帕替尼+卡培他濱。在安全性方面，以上研究中T-DM1的不良反應發生率較拉帕替尼+卡培他濱組低，患者的總體耐受性良好。

孫濤教授進一步指出，除了顯著的OS獲益，生活質量同樣值得關注。EMILIA研究的患者報告結局(PRO)數據^[11]顯示，與拉帕替尼+卡培他濱相比，T-DM1組癥狀惡化時間延遲(7.1個月 vs. 4.6個月，HR=0.796，P=0.0121)，并且55.3%的患者臨床癥狀較基線顯著改善。

盡管兩組的基線水平相似，但在使用拉帕替尼+卡培他濱期間，報告腹瀉癥狀的患者數量增加了1.5-2倍，而T-DM1組仍接近基線水平，這些數據表明T-DM1相比拉帕替尼+卡培他濱，耐受性更好，患者的生活質量更加有保障。

圖3. EMILIA研究的PRO數據，患者癥狀惡化時間

HER2陽性晚期乳腺癌二線治療領域，T-DM1是目前唯一有OS獲益的靶向治療方案

孫濤教授指出，憑借EMILIA研究的優異表現，T-DM1成為國際公認的HER2陽性晚期乳腺癌的標準二線治療藥物。而在國內，除了T-DM1，吡咯替尼也獲得指南的優先推薦。

吡咯替尼的獲批基于一項對比吡咯替尼+卡培他濱與拉帕替尼+卡培他濱治療既往使用過紫杉烷類、蒽環類和/或曲妥珠單抗的HER2陽性復發或轉移性乳腺癌患者療效與安全性的II期臨床研究^[12]，其結果表明，盡管吡咯替尼組對比拉帕替尼組可以顯著提高患者的客觀緩解率（ORR，78.5% vs 57.1%，p=0.01）和中位PFS（18.1 vs 7.0，P<0.001）。

在其Ⅲ期臨床研究中也有同樣的結果，PHENIX研究^[13]中，與安慰劑+卡培他濱相比，吡咯替尼+卡培他濱可顯著延長既往接受過紫杉類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性MBC患者的中位PFS（11.1 vs 4.1個月，P<0.001），ORR獲益也有所提高（68.6% vs 16.0%，P<0.001）。

Ⅲ期PHOEBE研究^[14]結果也顯示，與拉帕替尼+卡培他濱相比，吡咯替尼+卡培他濱也可顯著改善既往接受過紫杉類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性MBC患者的中位PFS (12.5 vs. 6.8個月，p<0.0001)和ORR（67% vs 52%），OS有待長期隨訪的結果。

最后，孫濤教授總結道，T-DM1是HER2陽性乳腺癌治療領域首個獲批的ADC藥物，得益于獨到的結構設計和作用機制，在臨床前和臨床研究中都具有優異表現。

尤其在關鍵Ⅲ期研究中OS獲益顯著，并且安全性良好，突破了HER2陽性晚期乳腺癌長生存獲益的瓶頸，能真正實現患者活得更長、活得更好。

專家簡介

孫 濤 教授

• 遼寧省腫瘤醫院乳腺內科主任、博導

• 遼寧省腫瘤醫院臨床試驗機構辦公室主任

• 遼寧青年名醫、省優秀科技工作者、省青年科技獎獲得者

• 遼寧省政府授予“遼寧省百千萬人才工程百層次人才”

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專業委員會常委

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤心臟病學專家委員會副主任委員

參考文獻

[1]Cardoso F, Senkus E, Costa A, et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4)?. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1634-1657.

[2] https://gco.iarc.fr/today/home

[3]國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會. 中國晚期乳腺癌規范診療指南(2020版). 中華腫瘤雜志. 2020,42(10):781-797.

[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?). Breast Cancer. Version 4.2021.

[5] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783?1791.

[6] Dieras V, Miles D, Verma S, et al.Trastuzumab emtansine versus

Capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated Her2 Positive Advanced Breast Cancer (Emilia) : A descriptive aspect Analysis of final overall survival results from a randomised, open Phase 3 trial.Lancet Oncol, 2017, 18 (6) : 732?742.

[7]袁洋, 張少華, 江澤飛. T-DM1應用于乳腺癌的最新研究進展. 臨床腫瘤學雜志, 2017, 22(006):557-561.

[8]中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會. 抗體藥物偶聯物治療惡性腫瘤臨床應用專家共識(2020版).中華腫瘤雜志, 2021, 43(01):78-91.

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