MSI-H/dMMR婦科腫瘤患者治療新選擇，恩沃利單抗療效顯著

*僅供醫學專業人士閱讀參考

婦科相關腫瘤疾病的診治，任重而道遠！

常見的婦科惡性腫瘤包括卵巢癌、宮頸癌和子宮內膜癌，婦科惡性腫瘤的發病也呈現年輕化趨勢，需要引起大家的重視。疾病發生早、診斷治療晚。已經成為制約我國婦科惡性腫瘤治療效果的壁壘。盡管我國的醫療工作者不懈努力，但婦科相關腫瘤疾病的診治，依舊任重而道遠！

子宮內膜癌是發生于子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，是女性生殖道三大常見惡性腫瘤之一^[1]。子宮內膜癌在中國居女性生殖系統惡性腫瘤的第二位，在發達國家居首位。據2019年國家癌癥中心統計，中國子宮內膜癌發病率為10.28/10萬，死亡率為1.9/10萬^[1]。

婦科惡性腫瘤的治療，一直都強調以手術為主的綜合治療。術后，很多患者因為病情需要，進一步進行放療+化療以控制腫瘤復發轉移。這幾乎成了早年間惡性腫瘤治療的“定式”。

近年來，靶向治療和免疫治療的出現，改寫了婦科惡性腫瘤治療手段相對單一的局面，特別是對于不可手術切除的晚期患者。本期“例例聲輝”分享一例來自恩沃利單抗II期臨床試驗分中心北京腫瘤醫院的晚期子宮內膜癌伴多發淋巴結轉移患者應用PD-L1納米抗體恩沃利單抗治療的案例。

病史簡介

▎患者基本情況

患者，女，38歲，子宮內膜癌病史。

▎現病史

患者因陰道不規則出血于2016-10行子宮切除術，術后病理顯示，中分化內膜樣腺癌I期。術后行3周期TP化療方案（紫杉醇285mg+奈達鉑135mg），末次化療時間為2017-01-10。

2017-11患者復查時發現胰尾上方占位，CA125升高，遂于2017-11-17起行2周期GP化療方案（吉西他濱2.9g d1、8+順鉑40mg d1-3），化療完成后患者CA125降至正常。

2018-01患者再次手術，切除雙側卵巢、闌尾、大網膜、脾及胰尾。術后病理顯示透明細胞癌+中低分化子宮內膜樣癌，侵及左卵巢、腸系膜、胰腺周圍組織，緊鄰胰腺實質，考慮為轉移。術后行表柔比星+順鉑化療方案4周期。2018-07發現淋巴結轉移。

★ 輔助檢查

▎術后病理（2018-01）：符合透明細胞癌+中低分化子宮內膜樣癌，侵及左卵巢，腸系膜、胰腺周圍組織，緊鄰胰腺實質，考慮為轉移，淋巴結轉移性癌（肝8、9、12組0/10，胰周1/5），免疫組化：MLH-1(-)，PMS-2(-)，MSH2(+)，MSH6(+)，ki67(80%)。

▎術后病理會診（2018-08-09）：卵巢混合性透明細胞癌-中低分化子宮內膜樣癌；免疫組化結果顯示：MLH1(－)，PMS2(－)，MSH2(+)，MSH6(+)，HER2(0)，PD-L1（腫瘤細胞+5%）。

▎右側頸部淋巴結穿刺活檢（2018-07-23）：腺癌。

▎PET-CT（2018-07-27）：脾床區近胃底小結節，代謝增高，雙側頸部、右側鎖骨區、右側胸肌下，右側腋窩及縱隔內多發增大淋巴結，考慮為轉移。

▎胸部CT（2018-08-08）： 雙肺支氣管通暢，肺內透亮度均勻，未見結節或實變影，縱隔、右鎖骨上區見多發腫大淋巴結，較大者位于縱隔隆突下，約39mmx11mm，考慮轉移。

▎頸部CT（2018-08-21）：雙側鎖骨區、頸根部、頸鞘旁及掃及上縱隔多發淋巴結顯示，其中右側鎖骨上區、右側頸鞘旁掃及上縱隔氣管旁者為著可疑增大，較大約20mmx11mm。右側鎖骨上區、右側頸鞘旁及掃及上縱隔淋巴結增大，考慮轉移不除外。

診斷

▎子宮內膜癌伴淋巴結轉移

子宮中分化內膜樣腺癌術后IV期 dMMR HER2（0）PD-L1（腫瘤細胞+5%）雙側，卵巢轉移術后、胰尾轉移術后、腹腔轉移、頸部淋巴結轉移、慢性乙型病毒性肝炎。

治療經過

患者于2018-08-03入組恩沃利單抗II期臨床試驗“KN035單藥治療dMMR/微衛星高度不穩定（MSI-H）晚期結直腸癌及其他晚期實體瘤患者的臨床療效和安全性的多中心II期臨床研究”。入組后于2018-08-22至2020-01-08行第1周期至第19周期第一天免疫治療（KN035 150mg，d1、d8、d15、d22， q28d）。

治療期間，患者于第2、4、6、8、10、12、14、18周期評效疾病穩定（SD）、部分緩解（PR）、PR、PR、PR、PR、PR、PR。

2019-1-16 頸部CT

2019-1-17 胸部CT

2020-03-27患者決定出組治療，末次隨訪時間為2020-12-16。

末次病歷時間2020-1-15，C19D8治療，后續隨訪情況不詳。

專家點評

子宮內膜癌是我國發病率第二高的婦科惡性腫瘤，其發病率逐年上升。手術和放化療是子宮內膜癌的首選治療，對于復發和轉移的子宮內膜癌，除了放化療還有其他的輔助治療手段，包括內分泌、免疫治療和靶向治療等。

盡管目前針對子宮內膜癌的治療手段主要是手術、化療或放療，但存在患者術后高比例的復發率或轉移率，以及藥物的不良反應或多藥耐藥的問題。免疫治療作為第四大抗腫瘤治療方法，在婦科惡性腫瘤中逐漸成為重要支柱。

根據基因圖譜，子宮內膜癌可分為4型，分別為POLE突變型、微衛星不穩定性（MSI）、低拷貝型和高拷貝型。多基因突變在腫瘤發生中發揮重要作用，錯配修復基因（MMR）在細胞內負責修復堿基錯配，復制錯誤陽性或MSI會在錯配修復基因突變的情況下發生，從而促進腫瘤發生。

由于子宮內膜細胞具有頻繁的DNA復制，因此堿基錯配率及MMR基因突變率高。MSI腫瘤突變負荷增加，對應的PD-1和PD-L1表達增高，更易從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益^[1,^2]。部分學者認為，MSI可作為免疫治療反應的生物標志物，使晚期子宮內膜癌患者接受抗PD-1/PD-L1治療，并從中獲益^[^3]。

恩沃利單抗是皮下注射的新型抗PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，它的出現為廣大提供了全新的治療手段，因為MSI-H/錯配修復缺陷（dMMR）在部分婦科腫瘤中高表達，特別是在子宮內膜癌中尤為突出。

而在2020中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會上發表的恩沃利單抗治療MSI-H/dMMR晚期實體瘤的單臂、多中心II期研究^[4]結果顯示，客觀緩解率（ORR）在晚期結直腸癌、晚期胃癌、其他實體瘤和所有人群中分別為43.1%、44.4%、40.0%和42.7%，12個月總生存（OS）率則為72.9%、83.3%、75.0%和74.6%。這一研究結果顯示出恩沃利單抗單藥治療既往至少一線治療失敗的MSI-H/dMMR晚期實體瘤療效顯著且持久，為這類患者的治療帶來新希望和新選擇。

本例患者為經歷手術治療和多個化療方案后仍出現進展和轉移的MSI-H/dMMR子宮內膜癌患者。因此，在出現淋巴結轉移后選擇入組恩沃利單抗。經恩沃利單抗治療后，多次評效為PR，治療效果顯著，昭示了恩沃利單抗對MSI-H/dMMR實體瘤患者的療效。

目前免疫治療已成為婦科惡性腫瘤治療的重要一環，但臨床應用較為局限，探尋免疫治療與手術、化療、放療之間的交叉聯合，將是提高患者生存率及生活質量的研究方向之一。

*此病例由北京腫瘤醫院提供。

參考資料：

[1]Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. [J].Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73.

[2]Pakish JB, Jazaeri AA. Immunotherapy in Gynecologic Cancers: Are We There Yet?[J].Curr Treat Options Oncol. 2017 Aug 24;18(10):59.

[3]Bruegl AS, Kernberg A, Broaddus RR. Importance of PCR-based Tumor Testing in the Evaluation of Lynch Syndrome-associated Endometrial Cancer[J].Adv Anat Pathol. 2017 Nov;24(6):372-378.

[4]沈琳等.Envafolimab(KN035)單藥治療MSI-H/dMMR晚期實體瘤的有效性和安全性的單臂、多中心II期研究.[J].2020 CSCO年會論文集.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

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