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導語
晚期前列腺癌創新藥物“阿帕他胺”是中國首個也是唯一獲批“所有類型”轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌（mHSPC）適應癥的新型雄激素受體（AR）抑制劑，也是中國首個獲批高危非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）適應癥的新型AR抑制劑，通過盡早積極干預的治療理念，給前列腺癌治療帶來了全面革新的生存獲益。
阿帕他胺可以顯著降低mHSPC患者死亡風險48%，大幅提升四年生存率絕對值27%（從38%提升至65%），同時也是唯一實現高危NM-CRPC患者OS超過6年的藥物。目前獲國內外眾多權威指南一線推薦用于mHSPC及高危NM-CRPC。
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患者，男性，68歲，初診時間為2012年5月，主訴為“尿頻伴排尿困難三月余加重一周”。
▎現病史：患者三月前無明顯誘因出現夜尿次數增多，排尿躊躇，尿線變細，尿末滴瀝等進行性排尿困難癥狀，無尿痛及無肉眼血尿。一周前患者癥狀較前加重，行B超檢查提示前列腺增生，前列腺特異性抗原（PSA）檢查示：PSA為81.2ng/ml，予以抗炎對癥治療后癥狀好轉。現患者為求進一步治療來院就診，門診擬”前列腺增生，前列腺癌待排”收住入院。
▎血PSA檢查：總前列腺特異性抗原（TPSA）為81.35ng/ml，游離前列腺特異性抗原（FPSA）為3.29ng/ml，FPSA/TPSA（F/T）為0.04。
▎直腸指檢：前列腺雞蛋大小。質地硬，表面光滑，未及結節，無觸痛，中央溝變平，未及精囊。
▎B超（2012年5月28日）：前列腺左右徑4.5cm、前后徑3.9cm、上下徑3.5cm，形態正常，包膜完整。回聲均勻，其內可見一個較低回聲實性團塊，大小約1.2cm*1.2cm，境界欠清。彩色多普勒顯示：團塊內部未見明顯血流信號。
▎CT（2012年5月29日）：膀胱充盈良好，壁完整，未見明顯占位征像。前列腺形態正常，體積增大，約4.6cm*4.2cm* 3.5cm，邊緣葉及中央葉未見明顯異常密度影顯示。精囊腺增粗，密度均勻，膀胱精囊角存在。盆腔未見腫大淋巴結影及液性低密度影積聚。
▎穿刺活檢：2012年5月30日行前列腺組織穿刺活檢，前列腺左上、左下、右上、右下四針病理結果均為前列腺癌，Gleason評分為8分。
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圖1. 穿刺活檢結果
▎ECT（2012年6月4日）：未見明顯骨轉移征象，存在腰椎退變。
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圖2. ECT結果
患者初始接受三個月的雄激素剝奪治療（ADT），2012年9月17日行B超引導下經會陰前列腺粒子置入術，術后暫停ADT治療。2014年9月PSA升高后繼續使用ADT治療，PSA維持在較低水平，2018年2月PSA開始持續升高。
截取2019年5月15日至2020年5月20日，患者的PSA倍增時間（PSADT）=8.44個月<10個月，患者具有高轉移風險，需采取更有效的治療。
圖3. 2019年5月15日至2020年5月20日的PSA變化情況
2020年5月21日，ECT提示全身骨顯像未見異常。此時患者屬于具有高危轉移風險的NM-CRPC。
2020年7月2日，患者開始服用阿帕他胺，PSA顯著下降。患者服藥三個月時反饋出現皮疹，癥狀輕微，略微瘙癢，在涂抹外用類固醇藥膏后，癥狀輕暫未使用外用藥物，血常規和肝功能正常。2021年4月15日，PSA<0.006ng/ml，睪酮為0.13ng/ml。
圖5. 2020年2月19日至2021年4月15日的PSA變化情況
2021年7月15日，最新的檢查結果顯示，PSA<0.006ng/ml，睪酮<0.1ng/ml。
本例患者初診為高危局限性前列腺癌，在ADT治療三個月后進行粒子植入術，術后停止ADT治療。PSA上升后繼續使用ADT，PSA下降并維持在較低水平，然后開始持續升高。
PSADT ≤10個月，對患者進行全身骨掃描未見明顯轉移，此時患者屬于具有高危轉移風險的NM-CRPC，這類患者骨轉移的風險增加12倍，死亡風險增加4倍[1]。在NM-CRPC階段進行干預治療，延緩患者進入預后最差的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）臨床階段的時間，是解決NM-CRPC轉移突破口。
雄激素受體（AR）信號通路再激活是CRPC進展的關鍵驅動因素，延緩轉移的發生是NM-CRPC的治療目標，而AR抑制劑正是NM-CRPC治療的關鍵[2]。傳統AR抑制劑（如比卡魯胺）治療相比ADT治療，患者獲益有限，且長期使用可使其對AR的抑制作用轉變為激動效應，從而促進前列腺癌細胞增殖[3-6]。
新一代非甾體AR抑制劑阿帕他胺三重阻斷AR信號通路活化，有望打破這種困境，多項指南推薦將阿帕他胺作為高危轉移風險NM-CRPC患者的標準治療方案[7-11]。
阿帕他胺可以顯著延緩患者進入轉移階段的速度，進一步延長本例患者的總生存期（OS）。阿帕他胺作為無需聯用激素的新型抗雄藥物，臨床管理更方便，不良反應可控，是我國高齡且伴有老年疾病患者的優選方案。
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圖6. 整個治療過程中，PSA變化曲線
NM-CRPC是一個客觀存在的、獨立的臨床疾病狀態，這一概念由前列腺癌協作組（PCWG）在2016年的第三次標準更新工作會議中首次提出，其診斷需滿足：“去勢抵抗”及“傳統影像學無轉移”兩個要點[12]。
我國CRPC患者中14.3%的患者都是NM-CRPC，但在過去很長一段時間，不僅沒得到臨床上的足夠重視，也缺乏好的治療方式[13]。盡早識別NM-CRPC并及時干預，有助于延緩疾病進展并延長患者生存時間[14]。
在2018年以前，國際權威指南對于NM-CRPC無標準療法推薦。自從新一代強效AR抑制劑——阿帕他胺上市以來，開啟NM-CRPC治療新時代。
以阿帕他胺為代表的新一代抗雄藥物得到多個國際指南推薦，例如2018年美國泌尿外科協會（AUA）指南推薦臨床醫生應向患有高風險轉移的NM-CRPC患者提供阿帕他胺（證據等級A級）；2019年加拿大泌尿外科協會（CUA）和加拿大泌尿腫瘤組（CUOG）發布的去勢抵抗性前列腺癌的管理指南推薦有高風險轉移的NM-CRPC患者應用阿帕他胺（強烈推薦）；
2020年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南將阿帕他胺列為PSADT≤10個月NM-CRPC患者的1級推薦；2020年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南將阿帕他胺列為PSADT≤10個月NM-CRPC患者的1級推薦（1A類證據）；2021年CUA/CUOG指南同樣推薦高風險轉移的NM-CRPC患者應用阿帕他胺（強烈推薦）[7-11]。
常州市第一人民醫院泌尿外科科主任、大外科副主任、蘇州大學教授、碩士生導師
中國醫療保健國際交流促進會泌尿生殖分會委員兼江蘇學組常務委員，
江蘇省抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會常務委員，
從事泌尿外科臨床、教學和科研工作三十余年，曾在北京大學泌尿外科研究所、廣州醫學院第一附屬醫院微創中心系統學習，多次參加國際學術交流，有獨立處理泌尿外科的疑難和重大疾病的能力，尤其在泌尿系腫瘤（巨大腎腫瘤、腎上腺腫瘤、局部高危前列腺癌等）根治性手術方面和腎臟移植、腔內、微創泌尿系手術方面有較為豐富的經驗。率先在常州地區開展達芬奇機器人泌尿系統疾病手術。實施泌尿外科專科手術16000余例（其中包括數百例腎臟移植手術），手術質量達到國內先進水平。
發表SCI、中華級、省級核心期刊學術論文30余篇。主持科研項目5項，獲省、市級獎項十余次。培養碩士研究生十余名。
SPARTAN研究結果徹底打破了NM-CRPC的治療格局，該研究是阿帕他胺治療NM-CRPC的國際多中心的隨機對照雙盲臨床研究，研究按照2:1的比例將患者隨機分配到阿帕他胺組和安慰劑組，分別給予阿帕他胺+ADT治療和安慰劑+ADT治療。研究結果顯示，排除交叉至阿帕他胺組的患者后，治療組患者中位OS為73.9個月，而對照組為52.8個月（P=0.0003）。
阿帕他胺方案治療高危NM-CRPC患者是目前唯一無轉移生存（MFS）延長＞2年，目前唯一OS>6年的新一代AR抑制劑，亞組分析發現，阿帕他胺在亞洲人群中的療效與非亞洲人群無顯著差異，分別可降低轉移風險71%和72%[15]。這意味著我們中國NM-CRPC人群使用阿帕他胺也會有令人滿意的療效。
本例患者接受阿帕他胺治療后，療效確實十分顯著，PSA迅速下降且保持深度應答，不良反應輕微可控。堅持進行阿帕他胺的治療，想必會繼續維持良好生存狀態，最大程度上推遲轉移和進展的發生。
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南京醫科大學附屬無錫第二醫院泌尿外科主任、副院長，南京醫科大學教授，主任醫師，博士研究生導師，瑞典卡羅林斯卡大學博士后，江蘇省醫學領軍人才，江蘇省六大高峰人才，江蘇省“333”工程培養對象。
中華醫學會泌尿外科學分會國際交流委員，中國醫師協會泌尿外科分會腫瘤專業委員會委員，中國醫療器械行業協會泌尿外科與男性器械專委會理事，擅長泌尿外科腹腔鏡手術，主持國家自然基金面上項目一項，以第一作者或通訊作者發表SCI論文25篇。
夏煒 教授
專業方向為泌尿生殖系腫瘤、前列腺增生的診斷和綜合治療，
擅長前列腺癌的綜合診治（精準穿刺活檢、微創手術治療、多學科綜合治療、個體化精準治療）和前列腺增生鈥激光剜除微創手術治療，
2016年在上海仁濟醫院泌尿科HoLEP學院培訓經尿道鈥激光前列腺剜除術，至今已展HoLEP手術450余例
先后在國內外醫學雜志發表泌尿外科專業論文10余篇，參與編寫泌尿外科專業著作3部。
[1]Metwalli AR, Rosner IL, Cullen J, et al. Elevated Alkaline Phosphatase Velocity Strongly Predicts Overall Survival and the Risk of Bone Metastases in Castrate-Resistant Prostate Cancer.Urologic Oncology 2014; 32: 761–768.
[2]Esther J, Maughan BL, Anderson N, et al. Management of Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Recent Advances and Future Direction. Curr Treat Options Oncol 2019; 20 (2): 14.
[3]Veldscholte J, Berrevoets CA, Ris-Stalpers C, et al. The androgen receptor in LNCaP cells contains a mutation in the ligandbinding domain which affects steroid binding characteristics and response toantiandrogens. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology.1992;41(3-8):665-669.
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[7]https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant-guideline
[8]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: prostate cancer 2020 v1.
[10]Saad F, Aprikian A, Finelli A, et al. 2021 Canadian Urological Association (CUA)-Canadian Uro Oncology Group (CUOG) guideline: Management of castration-resistant prostate cancer (CRPC). Can Urol Assoc J. 2021;15(2):E81-E90.
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[12]Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, et al. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol. 2016 Apr 20;34(12):1402-18.
[13]Xu Gao, 基于PC-follow數據庫前列腺癌真實世界的研究：中國CRPC患者診療現狀. 2019年全國泌尿外科年會. 論文ID:1652944.
[14]李永紅, 陳東, 周芳堅. 非轉移性去勢抵抗性前列腺癌抗雄藥物治療新進展 [J] . 中華泌尿外科雜志, 2021, 42(Z1) : 6-9.
[15]Eric Jay Small, F.S., Simon Chowdhury, Final survival results from SPARTAN, a phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). ASCO 2020, 2020. Abstract 5516.
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