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Rova-T的最后答卷，小細胞肺癌治療仍長路漫漫。
2017年，小細胞肺癌（SCLC）的首個靶向DLL-3抗體偶聯藥物（ADC）rovalpituzumab tesirine（后文簡稱Rova-T）出現，仿若一顆希望之星冉冉升起。
Lancet Oncology上公布的Rova-T的Ⅰ期試驗數據顯示：在1-2個方案治療進展后的DLL3高表達（DLL3≥50%）SCLC患者中，Rova-T的客觀緩解率（ORR）為31%，臨床獲益率為85%，中位無進展生存期（PFS）為4.6個月，中位總生存期（OS）為5.8個月[1]。
但這個“神話”并沒有持續下去，Ⅲ期臨床試驗失敗，二線治療、維持治療失敗，聯合化療、聯合免疫治療接連失敗。2019年，AbbVie（艾伯維）官宣終止了Rova-T用于SCLC患者的研究和開發計劃。
近日，Jounal of Thoracic Oncology公布了這些失敗試驗的結果，主要結論如下：
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TAHOE研究：與目前標準的二線化療藥物拓撲替康相比，Rova-T在SCLC患者中表現出更差的OS和較高的漿膜積液、光敏反應和周圍水腫發生率[2]。
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MERU研究：在廣泛期SCLC（ES-SCLC）人群中，由于Rova-T組缺乏生存益處，該研究未達到其主要終點，因此提前終止。并且Rova-T與安慰劑相比，3級及以上藥物相關毒性發生率更高[3]。
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Rova-T聯合納武利尤單抗±伊匹木單抗：盡管ORR為30%，但Rova-T聯合納武利尤單抗±伊匹木單抗治療耐受性不佳，所有患者均經歷一次或多次治療相關緊急不良事件（TEAE）[4]。
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Rova-T單獨或聯合鉑類化療：在ES-SCLC的一線治療中，在鉑類化療[順鉑或卡鉑聯合依托泊苷（CE）]中添加Rova-T并沒有明顯的療效益處[5]。
SCLC靶向藥物治療試驗的失敗其實并不是第一次了。
既往已經有研究者在SCLC患者中進行了EGFR-TKI、c-kit靶向藥（舒尼替尼、伊馬替尼）、抗血管生成藥物等的探索。但令人遺憾的是，臨床試驗有成有敗，靶向治療的確切價值并不明朗。
EGFR-TKI給非小細胞肺癌（NSCLC）帶來了全新希望，一次次刷新了NSCLC患者的生存高度。但到了SCLC，由于EGFR在SCLC中突變率僅有4%，因此EGFR-TKI在SCLC的治療中并無明顯益處。
既往研究發現，＞70%的SCLC細胞系和腫瘤標本中存在c-kit及其配體表達。但伊馬替尼作為SCLC維持治療未能達到研究預期，舒尼替尼雖然能延長患者中位PFS（3.7個月vs 2.1個月，P=0.02），但兩組OS差異無統計學意義。
抗血管生成類藥物理論上是一種泛癌種的靶向藥物，其靶標血管內皮生長因子（VEGF）在SCLC中的表達率也較高。相關臨床研究結果顯示，常見的抗血管生成抑制劑貝伐珠單抗在ES-SCLC的維持治療中并未使患者獲益。
但小分子抗血管生成抑制劑安羅替尼對比安慰劑三線及以上治療小細胞肺癌的Ⅱ期研究結果顯示，安羅替尼將小細胞肺癌患者的中位PFS從0.7個月延長至4.1個月，中位OS從2.6個月延長至6.3個月。因此，安羅替尼也獲得了中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準作為SCLC三線及以上治療的選擇[6]。
VEGFR、c-kit，誰能成為SCLC的“明星靶點”，仍需要更多臨床試驗結果來回答。
無論是中國臨床腫瘤學會（CSCO）SCLC指南還是美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南，化療/化療+免疫治療都是指南的I類推薦。
2021 CSCO SCLC指南中，度伐利尤單抗與依托泊苷+卡鉑或順鉑聯用的方案成為ES-SCLC的初始治療推薦的1A類證據[8]。CASPIAN研究結果顯示：總人群中度伐利尤單抗聯合化療組中位OS長達12.9個月，亞洲人群中則長達14.8個月。2021年7月14日，NMPA批準了該方案的正式上市。
2022 V1 NCCN指南中，廣泛期SCLC的一線治療方案新增：卡鉑（AUC 5，第1天）＋依托泊苷（100 mg/m2，第1-3天）＋阿替利珠單抗（1200 mg，第1天），每21天為1周期，共治療4周期。繼以用阿替利珠單抗（1680 mg，第1天）維持治療，每28天為1周期[7]。
針對復發SCLC患者的二線及后續治療，在其他可選方案中，兩項免疫治療地位上升，納武利尤單抗和帕博利珠單抗從3類建議修訂為2A類建議。
因此，免疫治療在ES-SCLC中的一線地位已經不可撼動。
再說回本文主角DLL3靶點，耗費了幾十億美元的Rova-T的失敗未能完全打擊研究者在DLL3靶點研發上的信心。畢竟DLL3在SCLC以及胃癌中有著高表達率，所有人都會期待一個像EGFR、ALK、HER2等靶點一樣成功的奇跡。
AMG 757是一種靶向DLL3和CD3的雙特異性抗體，其I期臨床研究結果初現獲益[9]，另一項靶向DLL3的CAR-T（AMG 119）治療（NCT03392064）也正在SCLC人群中進行Ⅰ期臨床試驗。
雖然靶向DLL3的ADC藥物Rova-T失敗了，但其它比如靶向HER2、TROP-2的“魔法子彈”在肺癌治療中的探索仍未停歇。
DESTINY-Lung01研究結果顯示在HER2突變的晚期NSCLC患者中，DS-8201后線治療ORR達到60.9%，疾病控制率（DCR）更是達到97.3%。臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD≥6個月）為76.1%，中位緩解持續時間（DOR）為14.8個月。
DS-1062由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體，拓撲異構酶1抑制劑有效負載和酶切多肽連接劑組成。TROPION-PanTumor01試驗結果顯示159例晚期或轉移性NSCLC患者接受不同劑量DS-1062治療，ORR為21%-25%，DCR為67%-80%，中位PFS為4.3-8.2個月。
藥物研發之路漫漫，有起有落、有成有敗。相信在不久的將來，SCLC也能迎來療效飛升的治療里程碑！
[1]Rovalpituzumab tesirine,a DLL3-targeted antibody-drug conjugate,in recurrent small-cell lung cancer:a first-in-human,first-in-class,open-label,phase 1 study
Charles M Rudin.Published:December 05,2016DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045（16）30565-4
[2]Efficacy and Safety of Rovalpituzumab Tesirine Compared With Topotecan as Second-Line Therapy in DLL3-High SCLC:Results From the Phase 3 TAHOE Study
Fiona B.Published:February 16,2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.02.009
[3]Rovalpituzumab Tesirine as a Maintenance Therapy After First-Line Platinum-Based Chemotherapy in Patients With Extensive-Stage–SCLC:Results From the Phase 3 MERU Study.Melissa L.JohnsonPublished:April 03,2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.03.012
[4]A Phase 1–2 Study of Rovalpituzumab Tesirine in Combination With Nivolumab Plus or Minus Ipilimumab in Patients With Previously Treated Extensive-Stage SCLC
Jyoti MalhotraPetros Nikolinakos.Published:February 26,2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.02.022
[5]A Phase 1 Study Evaluating Rovalpituzumab Tesirine in Frontline Treatment of Patients With Extensive-Stage SCLC.Published:July 06,2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.06.022
[6]Cheng Y,Wang QM,Li K,et al.Anlotinib versus placebo as third-or further-line treatment for patients with small-cell lung cancer:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 2 study[J].Br J Cancer
7]2022.V1版《NCCN腫瘤學臨床實踐指南：小細胞肺癌》
[8]Paz-Ares L,Owonikoko TK,Johnson M,et al.Phase 1 study of AMG 757,a delta-like ligand 3（DLL3）targeting,half-life extended BiTE（bispecific T-cell engager）immuno-oncology therapy,in small cell lung cancer.Presented at:2020WCLC,abstract:OA11.03.
[9]https://mp.weixin.qq.com/s/g2nmk3glZyr3Hlad1BxfOQ
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