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肺癌領域，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的應用大大避免了傳統化療藥物的毒性，但也帶來了新毒性的發生。由于 EGFR-TKI主要通過肝臟代謝，因而藥物肝毒性在臨床較為多見。
尤其中國是乙肝大國，藥物肝毒性會進一步增加乙肝患者醫療負擔，降低其生活質量。因此，針對EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR-TKI肝毒性值得重點關注。
藥物性肝損傷影響臨床實踐，是患者治療獲益的重要阻礙
在藥物使用過程中，因藥物本身和/或其代謝產物導致，或由于特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷（drug‐induced liver injury，DILI），亦稱藥物性肝病，是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ADR）之一。臨床上可表現為各種急慢性肝病，輕者停藥后自行恢復，重者危及生命。DILI發病機制復雜，包括藥物的直接肝毒性和特異質性肝毒性作用[1]。
藥物性肝損傷（DILI）一直是臨床實踐過程中未解決的問題，近年來發病率逐年增加，嚴重影響患者生活質量，也是藥物研發被迫中斷和上市藥物退市的主要原因。大多數藥物性肝毒性主要表現為肝細胞的損傷，受損傷的肝細胞漏出轉氨酶（AT）使血清轉氨酶明顯升高；而在膽汁淤積綜合征中以堿性磷酸酶和膽紅素上升為主要表現[2]。
肝毒性在EGFR-TKI治療中較為常見，但診斷具有挑戰
在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期臨床研究中，DILI的發生率為5%-55.3%，≥3級的發生率為0.4%-26.3%[3]。DILI 的臨床表現常有乏力、納差、黃疸、血清轉氨酶升高等[2]。此外，由于：①DILI的潛伏期差異很大，可短至數日至1個月、長達數月，藥物和肝損傷的關系比較隱秘；②藥物可以導致目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型；
③同一種藥物在不同人群中可導致不同的肝損傷類型；④中國有大量慢性乙型肝炎病毒攜帶者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等。總體而言，DILI臨床表現無特異性，且無統一的診斷標準，常容易被誤診為病毒性肝病或肝硬化，其診斷和鑒別診斷可謂充滿挑戰[3]。
肝毒性是導致EGFR-TKI停藥的主要原因，后續治療目前尚無明確推薦
對于大多數 DILI，目前尚無可用的特異性治療藥物，迅速停止給藥通常是最有效的手段，但對治療效果也有不利影響[2]。回顧性分析表明，在13篇文獻報道中共54例患者因不良反應停藥，其中絕大多數患者因為肝毒性更換治療藥物[4]。
另一項回顧性分析針對22例至少接受過兩種EGFR-TKI治療的NSCLC患者，73%（16例）的患者一線治療失敗的原因是由于藥物肝毒性[5] （表1）。這些研究結果均提示，肝毒性是導致EGFR-TKI停藥的主要原因。
表1. 22例至少接受過兩種EGFR-TKI治療的NSCLC患者的特點[5]
EGFR-TKI針對EGFR 突變陽性的NSCLC患者獲益顯著，而且目前尚無可替代藥物，因此對于TKI導致肝損傷的患者停藥后是否可以再次用藥的問題十分重要。目前 EGFR-TKI 再暴露僅有個案報道，并沒有大樣本的研究數據。總體而言，關于停藥后，能否再用同一個EGFR-TKI或換成其他的EGFR-TKI進行治療，目前沒有明確的共識和推薦[3]。
考慮EGFR-TKI肝毒性的嚴重危害以及后續治療的不定性因素，因此，EGFR 突變陽性NSCLC患者的一線治療選擇極為關鍵。奧希替尼做到了療效和安全性兼顧，在其關鍵性III 期FLAURA臨床研究中，奧希替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC的研究數據，初登2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO大會）舞臺，便引起強烈反響。
研究初步結果顯示與一代EGFR-TKI 10.2個月的中位無進展生存期（mPFS）相比，奧希替尼組的mPFS達到了前所未有的18.9個月（HR=0.46，95%CI：0.37-0.57；P<0.001）[6]。基于這一結果，奧希替尼成為局部晚期或轉移性EGFR突變陽性NSCLC的一線治療新標準，相繼被國內外多個臨床實踐指南推薦[9-11]，并快速在眾多國家獲批一線治療的適應證。
圖1. FLAURA研究PFS結果
并且，2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO大會）公布的臨床數據顯示中位總生存期（mOS）在奧希替尼組為38.6個月，顯著優于一代EGFR-TKI的31.8個月（HR= 0.80 , 95.05% CI:0.64-1.00; P=0.046），基于此，奧希替尼一躍成為目前唯一*一線單藥治療EGFR突變陽性NSCLC，mOS超過3年的EGFR-TKI[7]。
在安全性方面，奧希替尼組治療3年仍在研究階段的患者比例更高。并且盡管奧希替尼的藥物暴露時間更長，但≥3級不良反應發生率卻更低（中位暴露時間為16.2個月時，34% vs 45%；中位暴露時間為20.7個月時，42% vs 47%）。
其中，≥3級天冬氨酸轉氨酶（AST）升高和≥3級丙氨酸轉氨酶（ALT）升高的發生率均不超過1%，提示肝毒性較低。此外，FLAURA研究的患者報告結局[8]顯示，經奧希替尼一線治療后，患者的生活質量評分均得到改善，且對認知功能的改善具有統計學意義。
表2. FLAURA研究不良反應結果（左：中位暴露時間16.2個月；右：中位暴露時間20.7個月）
EGFR-TKI產生的肝毒性嚴重影響NSCLC患者生活質量，并降低治療效果，而奧希替尼一線治療，肝毒性發生率較低，安全性良好。
林根 博士
福建省腫瘤醫院胸部腫瘤內科主任醫師
國家衛健委2030健康中國肺癌規范化診療專家顧問
中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組委員
中華醫學會腫瘤學分青年委員會委員
CSCO患者教育專業委員會副主任委員
CSCO神經系統腫瘤專家委員會常務委員
CSCO青年專家委員會常務委員
CSCO免疫治療專家委員會常務委員
中國抗癌協會化療專業委員會委員
中國抗癌協會青年理事會常務委員
CSWOG肺癌專業委員會常務委員
福建省抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
福建省抗癌協會免疫治療專業委員會副主任委員
福建省抗癌協會腫瘤內科專業委員會主任委員
福建省抗癌協會肺癌專業委員會青委會主任委員
福建省抗癌協會腫瘤內科專業委員會青委會主任委員
國家自然基金項目評審專家
JCO審稿專家、JCO肺癌中文版編委會委員
主持多項國家自然基金面上項目及省部級課題；以第一作者和/或通訊作者在Annals of Oncology、JTO等雜志發表論文60余篇，影響因子超過20分1篇，超過10分2篇。獲得第一屆人民好醫生-金山茶花肺癌領域杰出貢獻獎。
張宏英 教授
碩士，主任醫師，福建醫科大學副教授、美國賓夕法尼亞大學訪問學者、福建省福州肺科醫院藥物臨床試驗機構辦公室主任、呼吸與危重癥醫學科二區科主任、醫教科副科長。
中國防癆協會臨床試驗專業委員會委員
福建省醫學會呼吸病學分會委員，間質肺學組副組長
福建省預防醫學會呼吸病預防與控制專業委員會常委
福建省康復醫學會呼吸康復專業委員會常委
福建省醫院協會呼吸病研究分會常委
福建省醫師協會感染科醫師分會常委
福建省醫師協會呼吸內科醫師分會委員
福州市感染性疾病質控中心副主任委員
福州市醫學會呼吸病學分會常委兼秘書
福州市中西醫結合學會呼吸病學分會常委
[1]中華醫學會. 藥物性肝損傷基層診療指南（實踐版·2019）.
[2]田宏. EGFR-TKI致肝損傷的研究進展[J]. 中國醫學創新, 2015, 12(4):152-156.
[3]中國抗癌協會肺癌專業委員會.EGFR-TKI不良反應管理專家共識.
[4]斯曉燕, 王漢萍, 張曉彤,等. 肺癌患者因嚴重不良反應致表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑換藥治療的臨床分析. 癌癥進展, 2017(2).
[5]Sakata Y, Kawamura K, Shingu N, et al. The effects of switching EGFR-TKI treatments for non-small cell lung cancer because of adverse events. Asia Pac J Clin Oncol. 2020 Apr;16(2):e113-e117.
[6]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.
[7]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41-50.
[8]Leighl NB, Karaseva N, Nakagawa K, et al. Patient-reported outcomes from FLAURA: Osimertinib versus erlotinib or gefitinib in patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. Eur J Cancer. 2020 Jan;125:49-57.
[9]NCCN Guidelines Version 5. 2021 of Non-Small Cell Lung Cancer
[10]D. Planchard, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2018
[11]2020中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南.
審批編號 CN-82958 過期日期 2021-12-1
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