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近日，PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名：可瑞達，國內俗稱“K藥”）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準聯合鉑類和氟尿嘧啶類化療藥物用于局部晚期不可切除或轉移性食管或胃食管結合部癌患者的一線治療。K藥成為首個也是目前唯一一個在國內獲批一線治療食管癌全人群的PD-1單抗。
此次獲批一線治療食管癌適應證也是K藥在食管癌治療領域獲批的第二個適應證。2020年6月，憑借全球首個二線治療晚期食管癌的III期臨床研究KEYNOTE-181的陽性數據結果[1,2]，K藥在國內獲批單藥治療PD-1表達陽性（CPS＞＝10）的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。
同時，K藥也是當前國內唯一一個在同一種晚期實體瘤同時擁有一線及二線治療適應證的PD-(L)1單抗。
K藥此次獲批一線治療適應證是基于一項著名的全球多中心、隨機、雙盲對照的III臨床研究KEYNOTE-590的結果。
在2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上發布的KEYNOTE-590隨訪10.8個月的中期分析結果顯示研究已達到設立的主要終點和次要終點：無論是在意向治療（ITT）人群，還是ESCC，或PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群中，K藥聯合化療一線治療方案相比含鉑化療在總生存期（OS）、無疾病生存（PFS）、腫瘤客觀緩解率（ORR）都顯示了具有統計學意義的改善。
KEYNOTE-590：整體人群、 ESCC，PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群的OS獲益
KEYNOTE-590的中國亞組人群數據分析結果顯示，較化療對照組，K藥聯合含鉑化療一線治療方案中位OS延長了2.5個月，降低49%的死亡風險（HR=0.51; 95%CI 0.32-0.81），與全球數據結果一致[3]。
KEYNOTE-590也是全球首個顯示免疫檢查點抑制劑一線治療晚期食管癌可帶來顯著OS獲益的臨床研究，為近半個世紀幾乎停滯不前、以化療為主的晚期食管癌一線治療帶來了全新的突破。
在過去幾十年中，轉移性食管癌一線治療仍以5-氟尿嘧啶（5-FU）或紫杉醇聯合含鉑化療為主。無論采用哪種化療方案，患者的預后都較差，OS不超過12個月。
K藥聯合含鉑化療一線治療方案為局部晚期不可切除和發生遠端轉移的中國食管癌治療帶來了全新選擇，也勢必成為晚期食管癌治療的新標準。
《2021CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》給予（且僅給予）K藥聯合含鉑化療方案I級專家推薦，用于一線治療轉移性食管癌（證據級別1A類）。
《2021CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》對于食管癌免疫治療的推薦意見和證據級別
值得注意的是，此次K藥獲批適應證沒有對人群的病理分型、PD-L1表達、食管癌部位做限定，因此K藥聯合含鉑化療一線治療可以用于所有局部晚期或轉移性食管癌的一線治療，無論PD-L1表達情況，也無論是食管鱗癌還是腺癌，同時還包括了胃食管結合部癌。這在擴大該方案潛在獲益人群的同時，也為該治療方案的臨床實踐帶來了方便。
在KEYNOTE-590研究中，K藥聯合化療方案的研究者評估的ORR（RECIST v1.1）達到45.0%，顯著高于化療組的ORR（29.3%）。在24個月時的腫瘤持續緩解人數是化療組的3倍[1]。
KEYNOTE-590：整體人群的ORR和DOR[1]
KEYNOTE-590中國亞組人群數據分析結果顯示，研究者評估的K藥聯合化療方案的ORR是37.3%，比對照組20%的ORR提高了近一倍（17.3%）[3]。值得注意的是，KEYNOTE-590入組的中國亞組人群的身體狀況更差，ECOG PS 1分的患者占81.1%，比在整體人群中的占比（59.8%）高出21.3%。
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KEYNOTE-590入組中國人群基線特征[3]
高ORR意味著部分晚期患者可通過K藥聯合含鉑化療治療獲得手術切除的可能，而手術切除仍然是當前食管癌患者獲得長期生存獲益甚至治愈的一個最主要的手段。
K藥聯合化療的ORR同樣提示免疫聯合化療具有應用于可手術的局部進展期食管癌的術前新輔助治療的潛力，有望提升主要病理緩解（MPR）率或病理完全緩解（pCR）率，助力提升R0切除率，最終降低術后復發率，尤其是那些已出現多站淋巴結轉移的局部晚期食管癌患者。
食管癌是中國高發的惡性腫瘤之一[4]，2020年我國新發病例和死亡病例均占全球一半以上。我國食管癌五年生存率僅15%-20%[5]。
毫無疑問，此次K藥聯合含鉑化療一線治療局部晚期不可切除和轉移性食管癌適應證的獲批有望改善這部分患者的長期生存。
此外，K藥此次適應證獲批，對于在國內正在高速蓬勃發展的可手術食管癌圍手術期免疫治療將產生怎樣的積極影響，以及將如何助力提升我國食管癌整體五年生存率，讓我們拭目以待。
[1]Shah M.A et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer: Phase 3 KEYNOTE-181 Study, Oral Presentation, ASCO-GI， 2019
[2]Chen J et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients With Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-Line Therapy: Analysis of Chinese Sub-group in KEYNOTE-181, Abstract, ESMO, 2019
[3]Li Z et al., First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Esophageal Cancer: China Subgroup Analysis of KEYNOTE-590, ASCO 2021 Abstract #4049
[4]IARC. Globocan 2020 World
[5]食管癌診療規范(2018年版). 中華消化病與影像雜志(電子版), 9(4):35
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