癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2021年國際肺癌研究協會（IASLC）世界肺癌大會（WCLC）于2021 年 9 月 8 日至 14 日以線上會議的形式舉辦。在第一天的開幕會議中，中山大學腫瘤防治中心張力教授報告了雙靶點Bcl-2/Bcl-xL抑制劑APG-1252聯合奧希替尼治療EGFR TKI耐藥非小細胞肺癌（NSCLC）患者的Ib期臨床研究成果，詳情如下。
第三代EGFR TKI奧希替尼是EGFR突變陽性NSCLC患者的標準治療，但是也不可避免地會產生耐藥性。APG-1252是一種BCL-2/BCL-xL雙重抑制劑，在EGFR突變陽性NSCLC的臨床前模型中與奧希替尼表現出協同抗腫瘤作用。
研究設計
這是一項APG-1252聯合奧希替尼治療晚期EGFR突變陽性NSCLC患者的單臂、多中心、Ib期研究，包括劑量探索和劑量擴展兩部分。APG-1252 160mg或240mg ，每周靜脈注射一次；奧希替尼80mg，每日口服一次。
劑量探索階段主要評估聯合治療在EGFR TKI治療進展患者中的安全性與耐受性，確定APG-1252的最大耐受劑量(MTD)和/或Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D）。劑量擴展階段包括2個隊列：隊列一，評估聯合治療在三代EGFR TKI耐藥患者中的療效；隊列二，評估聯合治療在未經奧希替尼治療患者中的療效。
患者特征
截至2021年6月24日，56例患者被納入研究。其中劑量探索和劑量擴展隊列一共33例，他們既往中位治療線數（范圍）為4（1-10），87.9%接受過化療，75.8%接受過奧希替尼治療，63.6%入組時有腦轉移。隊列二共23例，他們既往中位治療線數（范圍）為0（0-2）, 8.7%接受過化療，17.4%接受過一代TKI治療，30.4%入組時有腦轉移。
安全性評估
劑量探索階段，在APG-1252 240mg劑量水平發生1例4級血小板減少的劑量限制毒性（DLT）。而在160mg劑量沒有發生3級及以上的血小板減少，ALT和AST升高的比例也遠遠低于240mg。因此RP2D確定為APG-1252 160mg聯合奧希替尼80mg。治療相關不良事件主要是短暫性血小板減少、AST升高、ALT升高、淀粉酶升高、血肌酐升高、白細胞減少、貧血以及皮疹。
療效評估
劑量探索階段，可評估的11例患者中觀察到1例部分緩解（PR）。
? 劑量擴展隊列一，可評估的20例患者中觀察到3例PR（2例為奧希替尼耐藥）、13例疾病穩定（SD），客觀緩解率（ORR）為15%，疾病控制率（DCR）為80%。
? 劑量擴展隊列二，在可評估的22例患者中，包括3例EGFR基因20外顯子插入突變患者，觀察到13例PR、8例SD，ORR為59.1%、DCR為95.5%。
這項研究表明，APG-1252聯合奧希替尼治療的安全性和耐受性良好。在部分奧希替尼耐藥的患者中初步觀察到協同抗腫瘤效應。在奧希替尼初治患者中初步觀察到APG-1252與navitoclax有相似的協同奧希替尼的作用。
張力教授
雖然奧希替尼已成為EGFR突變NSCLC患者的一線首選治療藥物，但是對于其耐藥的患者，目前還沒有有效的治療方案。此次公布的APG-1252聯合奧希替尼治療的研究數據顯示，在部分奧希替尼耐藥的患者中觀察到協同抗腫瘤效應，有望為解決該耐藥問題提供了新的治療可能。我們后續會開展更多相關的生物標志物分析，以尋求富集有效人群的可能性。
參考文獻：
MA02.06 – Phase 1b Study of Pelcitoclax (APG-1252) in Combination With Osimertinib in Patients With EGFR TKI-Resistant NSCLC.2021 World Conference on Lung Cancer.
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