癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2021年國際肺癌研究協會（IASLC）世界肺癌大會（WCLC）于2021年9月8日至14日以線上會議的形式舉辦。在第一天的開幕會議中，有兩項來自中國針對RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的研究成果引人關注，詳情如下。
陸舜教授：Selpercatinib在中國RET融合陽性NSCLC患者中的有效性和安全性
Selpercatinib 是首個具有中樞神經系統 (CNS) 活性的強效、口服、高度選擇性RET激酶抑制劑，已在多個國家獲批用于治療RET融合陽性NSCLC和RET突變甲狀腺癌。本次WCLC會議上，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授報告了selpercatinib在中國RET融合陽性 NSCLC患者中的療效和安全性研究結果（LIBRETTO-321 ）。
研究設計
這項開放標簽、多中心、2期臨床研究納入了晚期RET改變的中國實體瘤患者（包括RET融合陽性 NSCLC）。口服selperatinib（160 mg，每天兩次），28 天為一周期，直至疾病進展、出現不可耐受的毒性、撤回同意或死亡。
主要研究終點是獨立審查委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR；RECIST 1.1）。關鍵次要終點包括緩解持續時間 (DoR)、CNS ORR、CNS DoR 和安全性。在主要分析集 (PAS) 中分析療效，包括中心實驗室確認RET狀態的RET融合陽性NSCLC患者，以及所有可評估的NSCLC患者，定義為具有可測量病灶的所有入組患者以及進行過≥1次基線后評估。在所有接受治療的患者中評估安全性。
療效評估
截至2021年3月25日，本研究共納入了77例患者，包括47例RET融合陽性NSCLC患者，其中26例被納入PAS。在 PAS 中，經過中位9.7個月的隨訪后，IRC評估的ORR為69.2%（95% CI，48.2-85.7），初治患者ORR為87.5%，后線治療患者的ORR為61.1%。
至首次緩解的中位時間(TTR)是1.8個月，中位DOR尚未達到；在9個月時，DOR率為93.8%。中位隨訪10.4個月后，在所有可評估反應的NSCLC患者（n=45）中，IRC評估的ORR為66.7%（95% CI，51.0-80.0）。
安全性評估
在納入安全性分析的人群 (n=77) 中，最常見的≥3 級治療相關不良事件 (TRAE) 是高血壓 (19.5%)、天冬氨酸轉氨酶升高 (15.6%) 和丙氨酸轉氨酶升高 (15.6%)。大多數TEAE為1級或2級。TEAE導致5.2%的患者治療中斷（n=4；3例[3.9%]被認為與Selpercatinib相關），以及32.5%（n=25）的患者治療劑量降低。另外，有1例患者死于TEAE，而這與selpercatinib無關。
結論
LIBRETTO-321研究顯示，selpercatinib在中國晚期RET融合陽性NSCLC患者中具有強大而持久的抗腫瘤活性，并且耐受性良好，這與先前報道的LIBRETTO-001研究結果一致。
周清教授：普拉替尼在中國晚期RET融合陽性NSCLC患者中的療效和安全性
普拉替尼是一種強效、選擇性RET抑制劑。2021年3月，普拉替尼正式獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于既往接收過含鉑化療的RET基因融合陽性局部晚期或轉移性NSCLC成人患者，成為在中國獲批的首個RET抑制劑。在2020年WCLC大會上已經公布過普拉替尼后線治療中國RET融合NSCLC患者的結果，本次WCLC大會上，廣東省人民醫院周清教授將報告該研究的最新數據并公布初治患者的療效結果。
研究設計
該研究納入了既往未接受治療或接受過鉑類化療的RET 融合陽性中國NSCLC 患者，給藥方案為普拉替尼 400 mg QD 。主要研究終點是盲態獨立中心評審（BICR）根據 RECIST v1.1 評估的ORR和安全性。次要終點包括DOR、臨床受益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
基線特征
截至2021年4月12日，共有來自10個中國研究中心的68例晚期RET融合陽性NSCLC患者（37名之前接受過鉑類化療；31名未接受過全身治療）接受了普拉替尼治療。大多數患者 (95.6%) 基線 ECOG PS評分為 1。RET 融合伴侶類型（66.2% KIF5B、17.6% CCDC6、16.2%其他）和腦轉移患者（33.8%）與全球人群相似。
療效評估
無論既往是否接受過治療，普拉替尼在中國RET融合陽性NSCLC患者中均顯示出較高的ORR。既往接受過鉑類化療的患者（N=33）ORR為66.7%，DCR為93.9%，22例確認緩解的患者中，至首次緩解的中位時間是1.89個月，6個月和9個月的DOR率分別為77.3%和50%；未接受過系統性治療的患者（N=30）ORR為 80%，DCR為 86.7%，24例確認緩解的患者中，至首次緩解的中位時間是1.87個月，6個月和9個月的DOR率分別為76.7%和38.3%。
安全性評估
所有接受至少1劑普拉替尼治療的患者均被納入安全性分析（n=68）。最常報告的TRAEs包括谷草轉氨酶(AST)升高（80.9%）、中性粒細胞計數降低（79.4%）、貧血（67.6%）、白細胞計數降低（60.3%）和谷丙轉氨酶（ALT）升高（57.4%）。10.3%的患者因TRAEs停用普拉替尼。
結論
該研究表明，普拉替尼是一種有前景的靶向藥物，無論患者先前的治療如何，在RET融合陽性NSCLC中國患者中都具有快速和持久的臨床活性。在中國人群中觀察到的療效數據與全球研究一致。普拉替尼在中國人群中安全性可控，沒有發現新的安全信號。為中國RET融合陽性晚期NSCLC患者提供了一種有效的治療選擇。
討論
非小細胞肺癌中除了EGFR和ALK等常見驅動基因改變外，還有一些少見或罕見基因改變。RET融合是NSCLC致癌驅動之一，在中國非小細胞肺癌患者中發生率為1.4%~2.5%，主要發生于不吸煙的、更加年輕（≤60歲）的患者中，最常見的RET融合伴侶是KIF5B或CCDC6。
RET融合陽性NSCLC研究歷程
此前，已用于RET基因融合突變NSCLC患者的靶向治療藥物主要為多靶點藥物，如Vandetanib、Carbozantinib、舒尼替尼、侖伐替尼、阿來替尼等，但在有效性方面并未有質的突破。
2020年，2款高活性、選擇性RET抑制劑——selpercatinib（BLU-667）和普拉替尼（LOXO-292）相繼獲批上市。臨床研究顯示，selpercatinib和普拉替尼在全球人群和中國人群中表現出相似的有效性。
普拉替尼已在中國獲批用于治療既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性局部晚期或轉移性NSCLC成人患者，并計劃向NMPA遞交一線治療RET融合陽性NSCLC的新適應證上市申請。2021年8月26日，selpercatinib的上市申請被國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)納入優先審評，有望成為第二個在國內上市的RET抑制劑。
參考文獻：
1.MA02.01 – Efficacy and Safety of Selpercatinib in Chinese Patients With RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 2 Trial.2021 World Conference on Lung Cancer
2.MA02.02 – Efficacy and Safety of Pralsetinib in Chinese Patients with Advanced RET Fusion+ Non-Small Cell Lung Cancer.2021 World Conference on Lung Cancer
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