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NSCLC患者如何應用免疫聯合抗血管生成治療方案,專家帶你深入解析!
2020年,世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)發布了全球最新癌癥負擔數據,肺癌是全球第二常見癌癥,約占新發癌癥病例的11.4%;肺癌仍是導致癌癥死亡的首要原因,約占癌癥總死亡人數的18%[1]。大多數患者在肺癌早期沒有引起重視,導致疾病發展,當進行治療時大部分到了晚期。
對于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者來說,化療、放療雖然可以改善預后,但5年生存率仍不盡人意。免疫治療、靶向治療的橫空出世,改變了晚期NSCLC的治療策略,為晚期NSCLC患者帶來了新的希望[2]。
醫學界腫瘤頻道特邀江蘇省人民醫院盧凱華教授為大家分享免疫治療、靶向治療在肺癌領域中的應用情況,展望免疫聯合抗血管生成治療的發展方向。
靶向治療瓶頸顯現、免疫單藥療效有限,聯合治療成為研究熱點
越來越多的研究證實,NSCLC中存在可導致腫瘤發生與發展的驅動基因突變,包括EGFR、ALK、ROS1、c-MET等,EGFR-TKI、ALK-TKI等分子靶向藥物已成為驅動基因陽性晚期NSCLC患者的標準一線治療藥物,顯著延長患者生存期并提高患者生活質量。
然而EGFR-TKI、ALK-TKI等分子靶向藥物治療過程中常發生依賴于原基因通路的二次突變或依賴其他信號通路的旁路激活,最終出現耐藥,成為分子靶向治療的“瓶頸”[2]。
以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療藥物,已在我國獲批治療多種晚期癌癥。免疫治療在肺癌的治療領域也在如火如荼的發展,但免疫單藥的客觀緩解率(ORR)一般僅為20%-30%,多數患者難以獲益,因此近年來免疫治療開始探索聯合化療、抗血管生成藥物等手段[3]。
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自從研究發現血管新生在腫瘤的發生、發展、轉移中發揮重要作用之后,科學家們開始研究通過抗血管生成抑制腫瘤并且成功地將抗血管生成藥物用于肺癌的治療。抗血管生成藥物可通過靶向作用于血管內皮生長因子(VEGF)等信號因子,抑制其過度表達,促進腫瘤血管正常化。
這與免疫治療不直接殺滅腫瘤細胞,而致力于改造腫瘤微環境的思路不謀而和。而且臨床前數據表明,抗血管生成藥物治療可以增加免疫細胞對腫瘤的浸潤,改善腫瘤缺氧和腫瘤免疫微環境抑制性狀態,與免疫治療聯合使用已成為當前肺癌領域探索和研究的一大方向[4]。”
從機制上,看免疫聯合抗血管生成治療實現“1+1>2”
免疫檢查點抑制劑與抗血管生成藥物相輔相成,一方面,抗血管生成藥物不僅能逆轉VEGF導致的免疫抑制效應,還可使腫瘤血管系統正常化,促進表達γ-干擾素(IFN-γ)的CD8+細胞毒性T淋巴細胞的滲出和血管周圍積聚,可誘導或增加T細胞對特異性腫瘤抗原或免疫系統的其他效應細胞的活性轉運;
另一方面,免疫檢查點抑制劑可以恢復免疫支持的微環境,通過激活效應T細胞、上調IFN-γ的分泌,使腫瘤血管系統正常化,增加效應T細胞的浸潤及殺傷功能,并且有利于藥物的傳遞,減少免疫檢查點抑制劑的用藥劑量,降低不良事件的發生風險[5,6]。
臨床前研究已證實免疫治療與抗血管生成藥物聯合使用,具備協同增效機制,可以實現1+1>2的療效[7]。目前我國獲批的抗血管生成藥物有重組人血管內皮抑制素、貝伐珠單抗、安羅替尼和阿帕替尼等。
“重組人血管內皮抑制素是我國自主研發的抗血管生成藥物,可以從多靶點發揮抗腫瘤血管生成作用,一方面,可通過特異性地抑制腫瘤血管內皮細胞的遷移、誘導并促進其凋亡;另一方面,通過作用于VEGF傳導通路,減少VEGF的表達,并降低蛋白水解酶的活性,從而阻滯內皮細胞G1期,直接誘導腫瘤細胞凋亡。
基礎研究顯示,重組人血管內皮抑制素聯合PD-1單抗具有協同作用,可顯著抑制腫瘤生長,效果優于單純使用PD-1單抗[8]。因此多項PD-1/L1抑制劑聯合重組人血管內皮抑制素治療NSCLC的研究正在積極開展中。”
如今,多項研究證實免疫聯合重組人血管內皮抑制素在NSCLC的協同增效。盧凱華教授首先介紹了一項隨機、對照、開放性Ⅱ期Enpower研究[9],該研究既往計劃入組170例驅動基因陰性的初治晚期非鱗狀NSCLC患者,按1:1比例分入重組人血管內皮抑制素+標準化療(培美曲塞+卡鉑/順鉑)+信迪利單抗組(試驗組),或重組人血管內皮抑制素+標準化療組(對照組)。
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圖1. Enpower研究設計
2020年中國臨床腫瘤學會(CSCO)年會公布的階段性研究結果顯示,截至2020年6月24日,已入組的患者中,有23例至少接受過一次療效評估,其中試驗組11例,對照組12例。試驗組的ORR為72%,對照組的ORR為66%。
在安全性數據方面,治療過程中≥3級不良事件的發生率約為3%,主要為血液學毒性,未見有非預期不良事件的發生。該研究提示重組人血管內皮抑制素+化療+免疫治療有望為驅動基因陰性NSCLC患者提供新的治療選擇,解決免疫單藥治療的客觀緩解率偏低的問題。據悉,今年的CSCO年會上會再次更新Enpower研究的數據結果,值得期待。
盧凱華教授接著提及2021年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會公布的一項研究結果,該研究旨在評估重組人血管內皮抑制素聯合納武利尤單抗用于標準一線化療失敗后的晚期NSCLC的療效和安全性[10]。在31例可評估療效的患者中,重組人血管內皮抑制素聯合納武利尤單抗的ORR達到45.2%, 疾病控制率(DCR)為71.0%,臨床獲益率(CBR)達到48.4%。
此外,中位隨訪時間為12.2個月時,中位無進展生存期(PFS)為6.8個月,中位總生存期(OS)達17.1個月,12個月生存率為64.4%。安全性方面,主要的1/2級不良事件為甲狀腺炎、心律不齊和高血壓。只有4例患者發生3級治療相關不良事件,沒有觀察到4/5級治療相關不良事件。
重組人血管內皮抑制素聯合納武利尤單抗展現出令人鼓舞的療效和安全性,為標準一線化療失敗后的晚期NSCLC患者提供了一種有前景的治療選擇。當然需要注意的是,該研究的樣本量較小,未來還需要更進一步驗證該方案的療效和安全性。
不僅是重組人血管內皮抑制素,盧凱華教授還補充介紹了其他抗血管生成藥物聯合免疫在NSCLC的最新數據,這是2021年ASCO大會上公布的另一項研究,評估了免疫聯合抗血管生成+化療治療IV期非鱗狀NSCLC患者的療效[11]。
該研究共納入30例未經化療和免疫治療的IV期非鱗狀NSCLC患者,給予阿替利珠單抗+卡鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗聯合治療。結果顯示,免疫聯合抗血管生成+化療的四藥方案ORR為35.71%,DCR為92.85%,1年PFS率和OS率分別為55.27%和82.90%。對于抗血管生成與免疫治療的聯合應用,該研究提供了非常好的循證依據。
免疫聯合抗血管生成藥物的前景光明,但仍存在不少亟待解決的問題
目前在開展的抗血管生成藥物聯合免疫檢查點抑制劑治療晚期NSCLC的臨床研究中,一線及后線治療均有涉及。已公布的部分數據顯示,無論在一線還是后線,聯合方案均具有良好的抗腫瘤活性及臨床應用前景,且總體安全性良好。
免疫治療與抗血管生成治療的有機結合有望為晚期NSCLC患者提供新的治療選擇,尤其是新型免疫檢查點抑制劑的加入、抗血管生成與免疫治療“雙抗類”新藥物的研發為該領域的治療前景提供了新的希望[12]。
盧凱華教授指出,抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑的聯合應用,還有一些難題需要解決:“首先,抗腫瘤血管生成誘導的腫瘤血管正常化具有窗口期,如何界定窗口期時間尚無定論。其次,如何在聯合治療中優化抗血管生成藥物的劑量和給藥頻次,避免過度抑制血管生成,為患者帶來最大生存獲益。
另外,盡管 PD-1/PD-L1的表達水平、腫瘤突變負荷等在一定程度上可以篩選優勢患者,但更多證據表明腫瘤微環境的其他成分(如IFN-γ)在確定腫瘤免疫治療的有效性方面也發揮著關鍵作用,目前也還沒有生物標志物能夠指導抗血管生成藥物使用,因此聯合治療需要更系統的評估方法以精確定位獲益人群。”
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對于驅動基因陽性的NSCLC患者,抗血管生成藥物聯合免疫治療是否能成為靶向耐藥后的有效治療方案,該研究方向值得探索。抗血管生成藥物的耐藥機制仍然不確切,是否涉及旁路激活、促血管因子參與等問題,同樣需要基礎研究和臨床實踐來破解。”
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盧凱華 主任
江蘇省人民醫院中心副主任,醫學博士,主任醫師,教授,博士生導師
盧醫生肺愛之家創始人
國際肺癌聯盟會員、美國臨床腫瘤學會會員江蘇省醫師協會臨床精準醫療專委會精準分子治療學組組長 江蘇省醫師協會臨床精準醫療專委會秘書 南京市醫學會科普分會副主任委員
中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會肺小結節分子標志物協作組常委中國醫藥衛生文化協會全民健康素養促進分會常委 中華中醫藥學會血液腫瘤分會常委
中國老年腫瘤學會委員
江蘇省醫學會腫瘤分會肺癌學組委員
江蘇省免疫學會生物治療委員會委員 中華慈善總會肺癌注冊醫生中國癌癥基金會審核專家
國家自然基金評審專家、江蘇省六大高峰人才
專業方向:肺癌的疑難診斷與個體化治療及全程管理
2010年獲得政府獎學金赴美國德州大學M. D.安德森腫瘤中心深造
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