張力教授：雙靶組合研究結果亮相，聯合奧希替尼有望破解耐藥難題 | 2021WCLC

2021年世界肺癌大會（WCLC）于9月8日-14日以線上虛擬會議形式召開，非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療仍是本次大會關注度最高的精華部分之一，靶向治療主力藥物和各種在研新藥紛紛公布最新研究結果，內容堪稱精彩紛呈。

在本屆WCLC大會上，中山大學腫瘤防治中心張力教授作為主要研究者，匯報“Pelcitoclax（APG-1252）聯合奧希替尼治療 EGFR TKI耐藥非小細胞肺癌（NSCLC） 患者的Ib期研究”（摘要號：MA02.06）”，pelcitoclax這款在研新藥的前景如何？又將如何影響EGFR突變陽性NSCLC患者的靶向治療？醫學界腫瘤頻道特邀張力教授，對這項研究的內容和意義進行了深入解讀。

第三代EGFR-TKI奧希替尼目前已成為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的標準治療方案，在全球已經獲批用于EGFR突變陽性晚期NSCLC一線和二線治療，早中期NSCLC術后輔助治療。因此，奧希替尼的耐藥后治療方法探索成為肺癌領域專家關注的熱點。奧希替尼的機制整體上呈現“碎片化耐藥”的特點，EGFR依賴性耐藥、旁路耐藥等機制均有較多解決方案。

臨床實踐中往往需要根據基因測序結果，對耐藥患者選擇合適的治療，部分耐藥患者目前尚無可用的精準治療藥物，可能需要用回療效有限、副作用較大的標準化療，這種不盡人意的治療現狀，也提示研發新型治療手段的迫切性，而pelcitoclax就是已進入臨床研究階段的一種候選新藥。

作為一種BCL-2/BCL-xL雙重抑制劑，pelcitoclax在EGFR突變NSCLC臨床前模型中，與奧希替尼表現出協同抗腫瘤作用，且對奧希替尼敏感/耐藥模型均有抗腫瘤活性，因此用于一線治療有望延后奧希替尼耐藥的出現，在破解耐藥中可能也有一席之地。本次由張力教授匯報的這項臨床早期研究，就對pelcitoclax+奧希替尼聯合方案的效果進行了初步驗證。

研究設計

該研究目前仍在進行中，本次報告的數據共納入33例患者，中位年齡為56歲，85%患者既往接受過≥2輪系統性治療。20名療效可評估患者中，研究者共觀察到3例部分緩解（PR），包括2名具有T790M突變的奧希替尼耐藥患者。張力教授表示，在奧希替尼耐藥患者中僅觀察到2例出現PR的情況，也提示TKI耐藥的機制相對復雜。

患者基線情況

研究團隊后續將從生物標志物角度進行進一步分析，明確pelcitoclax+奧希替尼聯合治療在耐藥患者中的有效群體。張力教授還透露，對未接受過奧希替尼治療的患者，pelcitoclax+奧希替尼治療的客觀緩解率超過50%，對緩解持續時間（DoR）等指標的后續評估仍在進行中。

療效結果

在研新藥的安全性是臨床工作者高度關注的信息，研究報告的治療相關不良事件主要為：谷草轉氨酶（AST）升高（57.6%）、谷丙轉氨酶（ALT）升高（51.5%）、血小板減少（36.4%）、淀粉酶升高（27.3%）、血肌酐升高（24.2%）、白細胞減少（21.2%）、貧血（18.2%）或皮疹（12.1%）。

張力教授指出：“這些不良事件多數屬于實驗室檢查結果異常，有癥狀的不良反應并不常見，其中一過性血小板減少是BCL-2抑制劑類藥物的常見不良反應，研究中共出現1例劑量限制性4級血小板減少癥（240毫克組），但患者不會有明顯的出血傾向和相關癥狀，2-3天后血小板指標就可恢復正常。”

安全性結果

奧希替尼的國內外適應證已經涵蓋早中期輔助治療和晚期一線、二線治療，基于多項亮眼的研究結果，該藥在肺癌領域的適用人群廣泛。目前，張力教授還在帶領團隊對EGFR突變陽性NSCLC靶向治療開展多維度的探索，如一線治療中探索基于奧希替尼的聯合靶向治療方案等，但多數研究尚處于早期階段。

張力教授特別指出，“目前奧希替尼仍是EGFR突變陽性患者一線治療的標準方案，臨床研究以外還不建議一線治療使用聯合方案，需要等待臨床III期研究的結果。”

此外，對奧希替尼耐藥患者的治療，不僅是EGFR突變靶向治療的疑難點和關注熱點，還是多種在研新藥首選探索的適應證，目前已有EGFR/c-MET雙抗及部分相關靶點的抗體偶聯藥物（ADC）進入臨床研究階段，后續成果值得期待。

專家簡介

張力 教授

中山大學腫瘤防治中心內科主任，博導，肺癌首席專家

中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會候任主任委員

中國抗癌協會臨床試驗專業委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事

CSCO-免疫治療專家委員會候任主委

廣東省抗癌協會化療專業委員會榮譽主任委員

廣東省抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員

廣東省臨床醫學學會精準醫療專業委員會主任委員

廣東省醫學領軍人才、“特支計劃”杰出人才（南粵百杰）

國家重點研發計劃“精準醫學研究”肺癌的診療規范及應用方案的精準化研究項目負責人