陸舜教授：Selpercatinib中國研究亮相WCLC，為RET融合陽性NSCLC增添新力證

*僅供醫學專業人士閱讀參考

Selpercatinib治療RET融合陽性NSCLC表現優異，國內獲批指日可待。

2021年世界肺癌大會（WCLC）于2021年9月8日至14日舉行線上會議。作為世界上最大的肺癌和其他胸部惡性腫瘤會議，每屆會議都將納入一系列領域最前沿治療進展。

其中就包括了一項由上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授牽頭開展的Selpercatinib治療中國RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期LIBRETTO-321臨床研究，“醫學界”特邀陸舜教授就Selpercatinib在NSCLC領域的相關進展進行深入解讀，以饗讀者。

LIBRETTO-321研究亮相WCLC，Selpercatinib用于中國RET融合陽性NSCLC療效與安全性俱佳

LIBRETTO-321研究^[1]是一項旨在評估Selpercatinib用于中國RET融合陽性晚期實體瘤患者療效與安全性的開放標簽、多中心、Ⅱ期臨床試驗。研究主要終點是獨立評審委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR，RECIST 1.1），關鍵次要終點包括緩解持續時間（DOR）、中樞神經系統（CNS）ORR、CNS DOR、無進展生存期（PFS）和安全性等。

截至2021年3月25日，共招募77例RET融合陽性晚期實體瘤中國患者，包括47例RET融合陽性NSCLC，其中26人被納入主要分析組（PAS），PAS組納入了經中心實驗室確認RET融合陽性狀態的患者。

圖1. LIBRETTO-321研究設計

在26名PAS患者中，IRC評估的ORR為69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者的ORR達到87.5%，經治患者為61.1%。中位至緩解時間（TTR）為1.8個月，中位DOR未達到，94.4%的患者仍保持應答（中位隨訪9.7個月）。

在所有47名NSCLC患者中，ORR為66.0%（95%CI：50.7-79.1），初治患者的ORR達到90.9%，經治患者為58.3%。中位TTR為1.8個月，中位DOR未達到，96.8%的患者仍保持應答（中位隨訪10.3個月）。

圖2. LIBRETTO-321研究療效評估

圖3. LIBRETTO-321研究療效評估

在安全性方面，最常見的≥3級治療期間出現的不良事件(TEAE)是丙氨酸轉氨酶水平升高（15.6%）、天冬氨酸轉氨酶增加（15.6%）、高血壓（15.6%）等。因TEAE導致的Selpercatinib停藥率為5.2%（n=4），其中3.9%（n=3）被認為與Selpercatinib有關，32.5% （n=25）的患者需要降低劑量。

總體而言Selpercatinib耐受性良好，大多數不良反應可控且可逆。陸舜教授指出，這項中國研究中，Selpercatinib的療效和安全性都達到了預期，展現出應用于中國RET融合陽性NSCLC患者廣闊的前景。

中國LIBRETTO-321研究與全球LIBRETTO-001研究結果一致，為Selpercatinib國內獲批奠定循證基礎

2021年8月26日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網顯示Selpercatinib納入優先審評，用于治療：1）RET基因融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者；2）RET突變的需要系統性治療的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者；3）RET基因融合陽性的需要系統性治療和放射性碘治療（如適用）難治的晚期或轉移性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。這主要是基于Selpercatinib的全球研究LIBRETTO-001的突破性數據以及LIBRETTO-321亮眼的中國人群數據。

單臂、多中心Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001研究^[2]既納入了初治患者，也納入了經治的各種晚期實體腫瘤患者，包括RET融合陽性的NSCLC、RET突變的MTC、RET融合陽性的甲狀腺癌以及其它RET變異的晚期實體腫瘤。其中，NSCLC研究成果曾多次榮登國際腫瘤大會，并刊登于國際權威期刊——《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。

研究結果表明，在療效方面，初治NSCLC患者接受Selpercatinib治療后，IRC評估的 ORR可以達到85%，中位DOR和中位PFS均未達到。針對既往含鉑化療失敗的NSCLC患者，IRC評估的ORR達到64%，中位DOR長達17.5個月，中位PFS長達16.5個月。

在安全性方面，最常見的≥3級不良事件是高血壓（14%）、丙氨酸轉氨酶水平升高（12%）、天冬氨酸轉氨酶水平升高（10%）、低鈉血癥（6%）和淋巴細胞減少（6%）。

接受Selpercatinib治療的所有531例患者中，160例（30%）因治療相關不良事件需要降低劑量，12例（2%）因治療相關不良事件停用Selpercatinib，最常見的是丙氨酸轉氨酶水平升高（2位患者）和藥物超敏反應（2位患者）。基于該研究成果，2020年5月8日，FDA加速批準Selpercatinib用于RET融合基因陽性的轉移性NSCLC患者。

在今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上，對NSCLC患者的有效性和安全性數據進行了更新^[3]，結果顯示初治患者IRC評估的 ORR為85%，中位DOR和中位PFS均未達到，1年PFS率為68%，2年OS率為88%。針對既往含鉑化療失敗的NSCLC患者，IRC評估的ORR為64%，中位DOR為17.5個月，中位PFS為19.3個月，1年PFS率為66%，2年OS率為68%。顯示出持久的緩解和生存獲益。

圖4. LIBRETTO-001研究療效評估

針對上述研究結果，陸舜教授強調，中國的主要注冊臨床研究是由中國單獨發起的，研究設計和全球的注冊研究相似，也是集中開發肺癌和甲狀腺癌中的適應證。

綜合分析本次WCLC大會公布的中國LIBRETTO-321研究和既往披露的全球LIBRETTO-001研究結果可見，中國數據與全球數據具有高度一致性，進一步驗證了Selpercatinib良好的療效與可控的安全性，并且LIBRETTO-321研究的積極成果將為Selpercatinib早日在國內獲批，并造福于中國RET融合陽性NSCLC患者奠定堅實的循證醫學基礎。

Selpercatinib有效穿透血腦屏障，有望改善RET融合陽性伴腦轉移NSCLC不良預后

陸舜教授還特別指出，近年來，隨著肺癌發病率的上升，診療技術不斷發展，肺癌腦轉移的發生和診斷率也逐年升高。20%-65%的肺癌患者在病程中會發生腦轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見的類型，其自然平均生存時間僅為1-2個月^[4]。其中，RET融合陽性與較高的腦轉移風險密切相關，患者預后同樣不容樂觀。

Selpercatinib在臨床前模型中，已經顯示出能夠穿透中樞神經系統，發揮抗腫瘤活性，而這一特性在臨床研究中更是得到了充分體現。LIBRETTO-001研究在2020年ASCO公布的亞組數據顯示^[5]，在納入的22例可測量CNS病灶的RET融合陽性NSCLC患者中，IRC評估的CNS ORR高達81.8%（包括5例完全緩解），CNS DOR長達9.4個月。

在本次WCLC公布的中國LIBRETTO-321研究中，在入組時存在可測量CNS病灶的患者中，IRC評估的CNS DOR同樣高達80%（中位隨訪時間9.3個月）。陸舜教授指出，這些獲益數據充分說明Selpercatinib有望為RET融合陽性伴腦轉移NSCLC患者提供新的治療選擇，進而改善這類患者腦轉移的不良預后。

圖5. LIBRETTO-001研究腦轉移亞組療效評估

圖6. LIBRETTO-001研究腦轉移亞組療效評估

RET檢測提上議程，助力以Selpercatinib為代表的RET抑制劑更大化造福中國患者

RET基因融合具有驅動腫瘤發生、發展的作用。在全球范圍內RET基因融合在NSCLC中的發生率為1%-2%，我國NSCLC患者中RET基因融合的發生率為1.4%-2.5%，盡管發生率不算高，但以我國每年的 NSCLC 患者基數估算，中國每年新發 RET融合陽性肺癌患者約上萬人，因此臨床也應該引起足夠重視^[6]。

陸舜教授提到，既往對于RET融合陽性晚期NSCLC的治療方法主要有3種：一是傳統化療，以培美曲塞為主的一線含鉑雙藥方案，生存獲益較為有限，且不良反應多；二是免疫治療，但免疫單藥治療針對RET融合陽性患者同樣療效欠佳，且免疫治療聯合化療的證據目前還不強烈；三是多靶點激酶抑制劑（MKI），具有一定的抗血管生成作用，但整體療效并不令人滿意。

總的來說，由于既往缺乏較為有效的治療藥物，因而RET基因融合檢測并不作為常規檢測項目。而目前國內外已有針對RET基因融合的靶向藥物獲批上市，且療效顯著。鑒于準確檢測RET基因融合是實施RET抑制劑治療的前提，RET基因融合檢測已成為臨床的迫切需求。

目前，RET基因融合檢測標準和推薦方法還無定論，但是首先需樹立進行RET基因融合檢測的理念。其次，準確評估RET基因融合檢測的適用人群，這主要包括㈠強烈推薦所有經病理診斷為肺腺癌（包括含腺癌成分的 NSCLC）的晚期患者；㈡推薦經活檢組織病理學證實為非腺癌的晚期 NSCLC患者；㈢推薦 EGFR?TKI 及 ALK?TKI 耐藥患者；㈣推薦術后明確為浸潤性腺癌的患者，除檢測常見驅動基因變異（EGFR、ALK）外，應考慮檢測包括RET基因融合在內的其他罕見基因變異^[6]。

最后，陸舜教授表示，隨著以Selpercatinib為代表的RET抑制劑在臨床上獲得越來越高的關注度，且未來RET檢測技術也會愈加完善，這意味著RET融合陽性NSCLC患者將迎來全新治療選擇。鑒于Selpercatinib在全球和中國研究中均表現優異，且目前已被CDE納入優先審評，相信Selpercatinib造福于中國RET融合陽性NSCLC患者指日可待。

專家簡介

陸舜 教授

上海交通大學附屬胸科醫院，上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任，主任醫師，博士生導師，二級教授

國家衛生健康突出貢獻中青年專家，上海市領軍人才，上海市優秀學術帶頭人，國家重點專項首席專家，享受國務院特殊津貼

中國抗癌協會理事，肺癌專業委員會主任委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事 ，希斯科基金會副理事長

DIA中國區顧問委員會副主席

上海市醫學會腫瘤學會前任主任委員

中華醫學會腫瘤學會常委，肺癌專業委員會主任委員

上海市醫師協會腫瘤科分會副會長，專科規培組長

國際肺癌研究會（IASLC）出版委員會委員

美國臨床腫瘤協會（ASCO)中國區代表

國際肺癌研究會官方雜志Journal of Thoracic Oncology副主編，The Oncologist雜志編委

上海市抗癌協會常務理事

中國醫藥生物技術協會精準醫療分會副主任委員

作為負責人主持科技部國家慢病重點專項，國際合作課題；國家新藥創新重大專項，863重大課題子課題2項；國家自然基金重點項目和面上項目

參考文獻：

[1]https://library.iaslc.org/conference-program?product_id=24&author=Shun%20Lu&category=&date=2021-09-08&session_type=&session=&presentation=&keyword=&cme=undefined&

[2]Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW,et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):813-824.

[3]Besse B, Drilon A, Solomon B, et al. Updated Overall Efficacy and Safety of Selpercatinibin Patients with RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC): LIBRETTO-001 Study. ASCO 2021.Abstract 9065.

[4]《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017年版）》

[5] Vivek Subbiah, Justin F Gainor, Geoffrey R, et al. Intracranial activity of selpercatinib (LOXO-292) in RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients on the LIBRETTO-001 trial. ASCO 2020.Abstract 9516.

[6]《中國非小細胞肺癌RET基因融合臨床檢測專家共識》

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點