*僅供醫學專業人士閱讀參考
奧希替尼開啟EGFR突變陽性NSCLC靶向輔助治療新時代。
2017年ADJUVANT研究[1]的成功，拉開了EGFR突變陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）輔助靶向治療時代的帷幕。2020年ADAURA研究[2]以壓倒性療效優勢強勢來襲，正式把輔助靶向治療推向高潮。
4年來，一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼靶向治療的研究數據不斷成熟并公之于眾，而三代EGFR-TKI奧希替尼的各種分析也不斷刷新數據高度，那么面對這三個一代和一個三代EGFR-TKI，應該如何進行理性的選擇？本文試圖通過以下幾點幫大家梳理梳理。
2021年歐洲肺癌大會（ELCC）上，廣州醫科大學附屬第一醫院梁文華教授代表研究團隊分享的一項研究比較了真實世界中不同一代EGFR-TKI輔助治療的療效[3]。研究中，198例（33.7%）接受吉非替尼輔助治療，106例（17.9%）接受厄洛替尼輔助治療，284例（48.2%）接受埃克替尼輔助治療。
其中吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼組中II-III期患者的中位無病生存期（DFS）分別為36.1個月（95%CI 23.9-49.4）、42.8個月（95%CI 29.6-97.8）和32.5個月（95%CI 19.9-43.9），DFS沒有顯著差異（log-rank檢驗P=0.223）。多因素分析和傾向評分匹配（PSM）后，也顯示出相似的結果，II-III期患者中三組DFS均未觀察到顯著差異（P=0.431）。
此外，不同EGFR-TKI的治療失敗原因亦未見顯著差異，特別是在腦轉移（吉非替尼組為6.1%，厄洛替尼組為7.5%，埃克替尼組為3.9%）和骨轉移（吉非替尼組8.6%，厄洛替尼組9.4%，埃克替尼組7.0%）方面。
圖1 PSM前（a）和PSM后（b）接受不同TKI的II/III期患者的DFS（月）
吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼相對應的ADJUVANT研究、EVAN研究[4]和EVIDENCE研究[5]，均是一代EGFR-TKI輔助治療直接頭對頭比較輔助化療的研究，均達到了主要研究終點，有顯著的DFS獲益。
然而，在我們歡呼雀躍EGFR突變陽性II-IIIA期患者輔助治療“去化療”時代已經來臨的時候，隔壁日本團隊傳來“壞消息”：ADJUVANT研究的日本版IMPACT研究[6]，主要研究終點DFS未達到。這一陰性結果讓我們冷靜下來重新思考，EGFR-TKI輔助靶向治療模式是否為時尚早？
圖2 IMPACT研究DFS結果
一般認為，大分子類抗腫瘤藥物，比如化療，由于無法穿透血腦屏障，無法有效控制腦部病灶。而EGFR-TKI類抗腫瘤藥物，由于本身分子量較小，理論上可以部分透過血腦屏障，可對腦部病灶起到一定的作用，既往研究也驗證過以上觀點。但在輔助治療階段，我們很遺憾地發現，EGFR-TKI對腦轉移的預防控制作用沒有達到預期。
在早期厄洛替尼的RADIANT研究[7]中發現：在EGFR突變陽性亞組中，腦部復發比例較高（輔助厄洛替尼 vs 對照組=37.1% vs 12.9%）。
首先，在晚期治療階段，一代EGFR-TKI治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，雖然均有顯著的無進展生存（PFS）獲益，但無一例外，均沒有顯著的總生存（OS）獲益；二代EGFR-TKI亦無顯著的OS獲益。
而三代EGFR-TKI奧希替尼卻讓人眼前一亮，是目前唯一有顯著OS獲益的EGFR-TKI[7]（奧希替尼 vs 一代EGFR-TKI，OS 38.6個月 vs 31.8個月，HR=0.80，95%CI 0.61-0.99）。這讓人不禁聯想，如果用在輔助治療，療效幾何？
其次，奧希替尼在控制腦轉移方面的優勢[奧希替尼 vs 一代EGFR-TKI，中樞神經系統（CNS）PFS 15.2個月 vs 9.6個月，CNS PFS HR=0.47，95%CI 0.30-0.74]，更讓人期待其在輔助治療中的表現。
由于奧希替尼在晚期治療階段的亮眼表現，外加奧希替尼獨特的“腦轉移克星”標簽，將這個晚期“一哥”引入到早期輔助治療，也就順利成章了，ADAURA研究應運而生。
除此之外，大家對奧希替尼還有格外的期許，一代EGFR-TKI僅納入了II-IIIA期的患者，作為晚期“一哥”的奧希替尼，更是大膽地納入輔助化療都沒能攻略的IB期患者；似乎有先見之明，ADAURA研究采用了不同的治療模式，摒棄了形勢一片大好的“去化療”治療模式，而是在隨機前允許患者接受輔助化療，使用了“強強聯合”的治療模式。
最終結果是令人欣喜的，奧希替尼輔助治療達到了主要研究終點，DFS有顯著的獲益。在II-IIIA期EGFR突變陽性的患者中，奧希替尼組和對照組的DFS分別為尚未達到和19.6個月（HR=0.17，99%CI 0.11-0.26）（圖4A）；在IB-IIIA期EGFR突變陽性的患者中，奧希替尼組和對照組的DFS分別為尚未達到和27.5個月（HR=0.20，99%CI 0.14-0.30）（圖4B）。
同時，奧希替尼對腦轉移的預防控制作用更加，奧希替尼組和對照組的CNS DFS分別為尚未達到和48.2個月（HR=0.18，95%CI 0.10-0.33）（圖5）。
圖4A
圖4B
ADAURA研究中II-IIIA期（A）和IB-IIIA期（B）EGFR突變陽性患者的DFS結果
圖5 ADAURA研究中總人群的CNS DFS結果
由于沒有研究將奧希替尼與一代EGFR-TKI進行頭對頭直接比較，我們可以借DFS HR值來初步感受一下奧希替尼的顯著療效，其目前史上最低的DFS HR值（HR=0.17）已經為我們指明了未來輔助EGFR-TKI的治療選擇。不過，更進一步的結論仍有待頭對頭研究結果的驗證。此外，統計學家還對ADAURA研究奧希替尼的DFS進行了預測，預計奧希替尼的中位DFS可達10年。
輔助治療的格局有點類似晚期治療的格局，既然奧希替尼這么強，而且還能控制EGFR T790M突變，那先用一代EGFR-TKI進行輔助治療，等出現EGFR T790M突變時再用上更強的奧希替尼，是否患者會獲益更多呢？很遺憾的是，輔助“1+3”應該不可行。
在ADJUVANT研究的復發模式分析中，我們可以看到，在使用一代EGFR-TKI吉非替尼輔助的患者中，僅5%的患者會出現T790M突變，相比晚期60%的T790M突變發生率，不可同日而語。
三代奧希替尼，更強更安全，對腦轉移還有預防作用，還能覆蓋IB期患者，可謂一枝獨秀。
孫威 教授
華中科技大學同濟醫院胸外科，主任醫師，醫學博士，碩士研究生導師
湖北省胸外科專業質控中心特聘專家
中國抗癌協會湖北省食管癌專業委員會委員
吳階平基金會模擬醫學分會胸外科專委會青年委員
武漢市醫療事故鑒定委員會特聘專家
主持湖北省自然科學基金面上項目2項。參加國家自然科學基金多項，發表論文20余篇，其中SCI論文9篇。專業方向，胸外科微創治療：開展單孔胸腔鏡下肺癌根治術，肺段及聯合亞肺段切除術，完全胸腹腔食管癌根治術。
[1]Yi-Long Wu, et al,. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148
[2]Yi-long wu, et al, N Engl J Med. September 19, 2020: P1-13
[3]W. Lian,et al. Journal of Thoracic Oncology Vol. 16 No. 4S (68P)
[4]Changli Wang, et al,. Lancet Respir Med. 2018 Nov;6(11):863-873
[5]Caicun Zhou, et al,. 2020 WCLC, abstract 3605
[6]Hirohito Tada, et al,. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 8501)
[7]Karen Kelly, et al,. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4007-14
[8]S.S. Ramalingam, et al, N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50
*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本
癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網