*僅供醫學專業人士閱讀參考
2021年5月24日,16歲的艾米莉在社交平臺上po出了自己的照片,慶祝她無癌生存的9年。
2012年,7歲的艾米莉因急性淋巴性白血病治療失敗而生命垂危。為了抓住生存的希望,她參加了CAR-T細胞免疫療法的臨床試驗。
在接受CAR-T細胞免疫療法三周后,艾米莉的病情得到了緩解。此后,癌細胞徹底消失,至今未復發。
CAR-T細胞免疫療法的臨床試驗,把艾米莉從死神手中搶了回來。
對高危/復發/耐藥的惡性腫瘤患者而言,能夠有效延長生命和提高生命質量的治療方案較少。且每月動輒上萬的治療費用給他們帶來了沉重的經濟負擔,難以支付高額的新藥費用。這時,參加臨床試驗便是帶來生存希望的辦法。
難以獲取可靠的臨床試驗信息、入選條件苛刻……許多患者并不能獲得參加臨床試驗的資格。
近期,The Lancet Haematology發表社論,呼吁為絕癥患者提供公平的參加臨床試驗的機會[1]。
根據美國食品藥品監督管理局(FDA)發表的《2020年藥物臨床試驗年度報告》[1],共統計了2020年全年批準的53種藥物和生物制劑的臨床試驗,包括32000受試者。在受試者中,53%為女性,僅有6%亞洲人、8%黑人、11%西班牙人。此外,65歲以上的人群僅占30%。
在腫瘤患者中,65歲以上人群占很大一部分,而這部分患者在臨床試驗受試者中所占比例并不高。無獨有偶,臨床試驗也并未在青少年人群廣泛展開。
今年6月,Cell子刊發表文章指出,2014年-2019年美國FDA批準的抗腫瘤藥物臨床試驗中,男性和女性受試者占比分別為60.3%和39.7%。細分到具體癌種,臨床試驗受試者的性別比和腫瘤發病的性別比存在較大的差異[2]。
各個癌種臨床試驗受試者性別比與在人群中發病的性別比差異
在腫瘤領域的臨床試驗中,往往對患者既往接受的治療也有相對嚴格的規定。例如,下面這個ZUMA-1研究入組條件限制為復發、難治的B細胞淋巴瘤患者。
根據國家藥監局藥品審批中心(CDE)官方數據統計[6],2020年CDE批準了777項抗腫瘤藥物臨床試驗申請項目,但大多數抗腫瘤藥物臨床試驗申請集中在PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR、FGFR和HER-2靶點。同靶點、同適應證臨床試驗項目越來越多。
對于以上靶點藥物受益人群而言,將有更多藥物選擇。但與此同時,藥企投入大量資源用于開發熱門靶點藥物,導致其他靶點藥物研發投入不足,研究進展緩慢。這意味著,這部分患者接觸臨床試驗的機會減少。
研究人員制定臨床試驗入組條件時,默認將孕期、哺乳期女性排除在外,并要求參與試驗的女性避孕;艾滋病患者也面臨無法進入臨床試驗的問題。
盡管這一舉措是為了預防可能出現的藥物致畸對后代的影響或免疫缺陷帶來的致死性風險,但The Lancet Haematology認為這些排除是缺乏科學依據的。
大量研究數據均表明,在不同性別[7]、不同人種、不同年齡階段甚至不同體重[8]的人群中,藥物代謝存在差異。這表示,對歐美人群療效優異的藥物,可能在中國人群中的表現差強人意。
在臨床診療中,醫生往往會參照高質量臨床研究結果選擇治療方案。但藥物適宜劑量、療效的差距,也許會導致患者耽誤治療或發生不良事件。
比如,降脂藥物阿托伐他汀在歐美推薦最大日劑量為80mg,但中國人群中幾乎不會使用到80mg,須謹慎使用。
此外,高齡、高危、青少年腫瘤受試者缺位,導致這部分患者需等待特定人群的臨床試驗開展,并獲批后才可以使用相應藥物。對于這部分群體而言,他們的治療方案是滯后的,或許會延誤治療時機。
另一方面,臨床試驗嚴格的入組條件讓許多患者陷入兩難的境地。許多新藥的入組條件限制導致患者必須先進行其他的某種治療并進展。在這過程中,患者可能承受更多疾病帶來的痛苦和經濟支出。
“用錢買命”在腫瘤患者中屢見不鮮。CAR-T細胞免疫療法的價格較高,但客觀緩解率(ORR)達52%-83%,完全緩解率(CR)達40%-58%,4年總生存(OS)率達44%。在出色的療效面前,你是否愿意放手一搏?
美國的妮可·古拉特女士就是一位急性淋巴性白血病患者。在10年的抗癌經歷中,她曾經在靶向治療臨床試驗中獲益,且達到了完全緩解。但為了加入CAR-T細胞免疫療法臨床試驗,她只能選擇讓白血病復發[5]。
![]()
妮可·古拉特女士接受CAR-T細胞免疫療法治療
這不僅體現在不同性別、人種、年齡的腫瘤患者以平等的接觸最新、可能有效的藥物的機會,還體現在經濟能力不好的腫瘤患者也可以獲得新的治療機會。
在臨床上,對于缺乏治療方法、經濟條件不好的腫瘤患者,醫生會建議其加入臨床試驗以便獲取免費的藥物。近年來,許多患者在臨床試驗中有無進展生存期(PFS)、OS獲益。
對于這些患者而言,參加臨床試驗不僅能延長生命,爭取更多的治療機會,還能減輕家庭的經濟負擔。
參加臨床試驗受限于試驗設計的入組標準。那些沒有辦法入組,又希望能夠得到更好的治療的腫瘤患者,有沒有別的出路?
2017年,國家食品藥品監督管理局起草了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》[9]。辦法指出,對于患有危及生命或嚴重影響患者生活質量需早期干預且無有效治療手段的疾病患者,可考慮使用尚未得到批準上市的藥物。
《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》原文
根據《中華人民共和國藥品管理法》,第二十三條規定:對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物,經醫學觀察可能獲益,且符合倫理原則的,經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者[10]。
通俗地說,經醫生評估后,可以獲益的,可以在開展臨床試驗的醫院申請使用臨床試驗用藥物。
近年來,FDA推出了多個指導辦法,呼吁促進臨床試驗的公平:臨床試驗應當努力擴大納入標準,公平地納入不同性別、族裔、年齡狀態的人群。
經過多年的努力,FDA批準的臨床試驗受試者女性占比從2000年的39%提升至2020年的53%。
未來,也將有希望看到老齡、青少年受試者占比數據的增長。
對于腫瘤患者而言,參加臨床試驗的門檻不止這些。是否有符合要求的治療經歷、是否具有相關基因突變……這些都將給他們參加臨床試驗造成阻礙。
對于絕癥患者,將他們此前治療經歷作為入組篩選標準是否合理?
對此,The Lancet Haematology指出[1]:臨床試驗的入組標準應當充分考慮各類人群的風險與收益,將能在該試驗中獲益的人群充分納入。
針對熱門靶點臨床試驗賽道扎堆“內卷”,冷門藥物研究偏少的現狀,《2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》指出,投資人和研發機構應當理性投入與研發,避免過度投入導致“高水平重復”現象出現,從而釋放出被過分擠兌的臨床試驗資源,優化新藥研發資源配置[4]。
時至今日,臨床試驗已經讓許多腫瘤患者獲益。未來或許會有更多人通過臨床試驗獲得生存的希望。
[1]https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(21)00210-6/fulltext
[2]Dymanus KA,Butaney M,Magee DE,Hird AE,Luckenbaugh AN,Ma MW,Hall ME,Huelster HL,Laviana AA,Davis NB,Terris MK,Klaassen Z,Wallis CJD.Assessment of gender representation in clinical trials leading to FDA approval for oncology therapeutics between 2014 and 2019:A systematic review-based cohort study.Cancer.2021 Sep 1;127(17):3156-3162.doi:10.1002/cncr.33533.Epub 2021 Jun 23.PMID:34160824.
[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/home
[5]8次癌癥復發,參加5項臨床試驗,35歲女子的“搏命”之旅.“藥明康德公眾號”
[7]https://www.ted.com/speakers/alyson_mcgregor
[8]http://www.ema.europa.eu/ema/doc_index.jsp?curl=pages
[9]《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》.國家食品藥品監督管理局
[10]《中華人民共和國藥品管理法》.2019版.
加硒教授微信:623296388,送食療電子書,任選一本