WCLC 2021 | 新數據：靶向EGFR外顯子20插入和MET跳躍突變

EGFR ex20ins在NSCLC EGFR突變中的發生率為4%-10%，約占NSCLC的2%。既往接受過第一代、第二代或第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療的患者的客觀緩解率(ORR)< 10%，中位無進展生存期(PFS)< 4個月。

Mobocertinib(TAK-788)是一種特異性靶向EGFR ex20ins的口服TKI，根據初步的1/2期研究結果，該藥物獲得突破性療法認定，用于既往鉑類藥物化療后進展（在美國）或既往接受過化療（在中國）的EGFR ex20ins突變NSCLC患者。

方法：這項1/2期、開放標簽、多中心研究(NCT02716116)評估了mobocertinib劑量擴展的EGFR ex20ins 突變轉移性NSCLC隊列，這些患者在任何既往EGFR TKI治療緩解或疾病穩定≥6個月后進展。主要終點為研究者根據RECIST v1.1評估確認的ORR。其他療效終點包括疾病控制率(DCR)、緩解持續時間(DoR)、PFS以及總生存期(OS)。患者每日口服一次mobocertinib 160 mg。

結果：試驗入組了20例既往接受過EGFR TKI治療的患者，中位年齡為61.0歲（范圍：38-78），美國東部腫瘤協作組體能狀態評分為0(35%)或1(65%)；55%為女性。轉移部位的中位數為3.5（范圍：1-6）；10例患者(50%)有基線腦轉移。

16例患者(80%)既往接受過鉑類藥物化療，13例患者(65%)既往接受過免疫治療。既往EGFR TKI包括poziotinib (n = 13)、厄洛替尼(n = 5)、阿法替尼(n = 4)和奧希替尼(n = 4)；有55%的患者(11/20)最近的既往治療為EGFR TKI。

研究者和獨立評審委員會（IRC）確認的ORR分別為20%和40%，IRC確定的靶病灶縮小率為95%(19/20)。

在≥20%患者中觀察到的治療相關不良事件(TRAE)：腹瀉(90%)、惡心(35%)、瘙癢(30%)、皮疹(25%)、貧血(25%)、嘔吐(20%)、痤瘡樣皮炎(20%)和疲乏(20%)。4例患者(20%)發生3/4級TRAE。7例患者(35%)發生嚴重AE。2例患者因AE而停藥(10%)。

結論：對于既往接受EGFR TKI治療后疾病控制≥6個月的EGFR ex20ins 陽性轉移性NSCLC患者，mobocertinib治療具有臨床意義的獲益，其安全性可控，與其他患者隊列相似，且與更廣泛類別的EGFR TKI一致。

DZD9008是一種設計合理、選擇性強、不可逆的EGFR/HER2抑制劑，正在進行兩項1/2期研究（NCT03974022和CTR20192097）。

方法：1/2期研究的目的是評估DZD9008在EGFR或HER2突變的NSCLC患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤療效。兩項研究均包括劑量遞增和擴展隊列。

結果：在2019年7月9日至2021年2月5日期間，97例EGFR或HER2突變陽性的NSCLC患者接受了DZD9008治療（劑量范圍：50 mg至400 mg，每日一次）。男性/女性為44/53；中位年齡為59歲（32-85歲）。

患者攜帶EGFR致敏突變、T790M雙突變、不常見突變、Exon20ins或HER2 Exon20ins。DZD9008的PK大致與劑量成比例，半衰期約為50小時。在高達400 mg(MTD)每日一次的劑量下，DZD9008的耐受性良好。劑量限制性毒性(DLTs)為腹瀉和心律失常。最常見的TEAE為腹瀉（3級，5.2%）和皮疹（3級，1%）。

56例攜帶16種以上不同EGFR exon20ins亞型的患者接受至少1次治療后療效評估。這些患者的中位既往治療次數為2次（范圍1-10），包括化療92.9%(52/56)、EGFR TKI 44.6%(25/56)（1例患者接受了poziotinib治療）、腫瘤免疫治療30.4%(17/56)、VEGFR抗體治療41.1%(23/56)、JNJ-61186372 7.1%(4/56)和其他17.9%(10/56)。

24例(42.9%，24/56)患者有基線腦轉移。在≥100 mg劑量水平下觀察到部分緩解。所有劑量水平的ORR為38%(21/56)。在300 mg每日一次的劑量水平下，ORR為41.9%(13/31)，DCR為90.3%(28/31)。2例既往接受過JNJ-61186372治療的患者出現緩解。

在不同EGFR exon20ins突變亞型中觀察到抗腫瘤活性。直至數據截止日期，中位治療持續時間為100天（范圍1-422天），最長緩解持續時間超過6個月，22例緩解患者中有18例仍在持續緩解。此外，在EGFR致敏突變、雙突變或HER2 Exon20ins患者中也觀察到部分緩解。

結論：在既往接受過治療的EGFR exon20ins和其他EGFR或HER2突變的NSCLC中DZD9008顯示出良好的安全性和有前景的抗腫瘤療效。DZD9008目前正處于EGFR Exon20ins NSCLC的2期臨床開發階段。

Amivantamab是一種新型的全人源雙特異性抗體，同時靶向EGFR和MET，目前CHRYSALIS研究（NCT02609776）正在探索amivantamab單藥治療NSCLC的作用，在既往接受含鉑化療后的EGFR 外顯子20插入突變的患者中已獲得突破性療效；amivantamab在METex14跳躍突變患者中的療效正在探索中（MET-2隊列）。本次WCLC會議上報告了amivantamab在MET驅動陽性NSCLC中的早期數據。

CHRYSALIS是一項正在進行的amivantamab用于晚期NSCLC患者中的I期劑量遞增/劑量擴展研究。病情進展或目前標準治療效果下降的METex14跳躍突變NSCLC，接受推薦的2期研究劑量（RP2D）1050 mg （1400 mg≥80 kg）每周治療。研究者使用RECIST v1.1評估治療反應。

截至2021年3月29日，16例METex14 NSCLC患者接受RP2D劑量的amivantamab。中位年齡為70歲（55-75歲），69%為女性，中位既往治療線數為2線（0-10線），既往治療方案包括克唑替尼(n=3)、capmatinib(n=1)、tepotinib(n=2)和抗MET抗體(n=1)。9例患者至少進行了1次基線后疾病評估，7例等待首次疾病評估；13例患者仍在接受治療。

在9例可評價療效的患者中均觀察到抗腫瘤活性，其中4例確定為部分緩解，包括既往接受過抗MET治療的患者。4例有反應的患者中有3例持續緩解(6.0-6.6個月)，1例在12個月后終止治療。

安全性與此前報道的amivantamab在RP2D劑量中的一致(Sabari 2021 JTO 16(3):S108-109)。6%的患者發生導致劑量減少或停藥的治療相關不良事件。

在此前接受MET抑制劑治療的7例患者中，基線ctDNA顯示有2例患者存在潛在的耐藥機制：其中1例患者出現PIK3CA突變，另1例患者出現CDK4和EGFR擴增，和可能的繼發性MET突變(A1251V)。5例患者未發現MET-TKI耐藥性改變。

除了之前報道的抗EGFR活性，該報告首次展示了amivantamab在MET驅動陽性NSCLC中的活性，這與其雙特異性作用機制一致。MET-2隊列的入組還在進行中，后續將公布最新的數據。

Teliso-V是一種與微管蛋白抑制劑MMAE結合的抗c- Met抗體。這項2期試驗(NCT03539536)的目的是探索teliso-V在c-Met+晚期NSCLC患者隊列(基于組織病理學和EGFR突變)和亞組(基于c-Met表達)中的安全性和有效性（第一階段）。隨后擴大到選擇人群以進一步評估安全性和有效性（第二階段）。

該研究納入了ECOG≤1，既往接受過1-2線治療，包括細胞毒性化療、免疫治療和靶向治療的患者。通過免疫組化(SP44抗體)集中檢測c-Met狀態。非鱗和鱗癌陽性分別定義為膜染色≥25% 3+或≥75% 1+。Teliso-V劑量為1.9 mg/kg Q2W。主要終點為隨訪≥12周患者的ORR。次要終點為DOR、DCR、PFS和OS。

在非鱗癌EGFR野生型隊列中，ORR為35.1% (c-Met高表達組為53.8%，c-Met中間組為25.0%)，但在鱗狀細胞癌和EGFR突變組中療效較低。

50/113例(44%)患者出現≥G3不良反應，最常見(≥2%)的是惡性腫瘤進展(6.2%)、肺炎(5.3%)、低鈉血癥(4.4%)、貧血(2.7%)、呼吸困難(2.7%)、疲勞(2.7%)、谷氨酰基轉移酶增加(2.7%)、周圍感覺神經病變(2.7%)和肺炎(2.7%)。研究人員認為可能與teliso-V相關的G5 AEs為猝死、呼吸困難和肺炎(各1例)。

teliso-V對于非鱗癌EGFR野生型NSCLC具有不錯的ORR，安全性可耐受，該隊列符合預先設定的過渡到2期的標準。在這個隊列中，ORR在高c-Met組最高，在c-Met中間組也具有一定的臨床意義。鱗狀細胞隊列的入組已經停止。EGFR突變隊列的登記將持續到下一次中期分析。