癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網目前國際標準普遍認為，免疫組化（IHC）檢測3+，即HER2蛋白過表達；或是IHC檢測2+的患者，經原位雜交（ISH）法檢測到HER2基因擴增陽性，這兩種情況才算是“HER2陽性乳腺癌”。如果IHC檢測是2+但ISH檢測陰性，或者是IHC檢測1+，那么這些乳腺癌雖然存在HER2，也會被劃定為“HER2陰性乳腺癌”。
如果按比例劃分的話，那么真正檢測不到HER2的乳腺癌，在全部乳腺癌中大概只占30-40%，目前認定的HER2陽性乳腺癌約占15-20%，而剩下50%左右的乳腺癌，就是所謂“HER2低表達乳腺癌”[1]。
此前可能由于多方面原因，醫學界沒有把“HER2低表達乳腺癌”單獨劃分為乳腺癌的一種亞型，不過隨著近年來藥物研發的迅速進步，HER2靶向治療有望突破瓶頸，也能把低表達的HER2作為治療靶點，從而讓這些患者有望擺脫無藥可用的困境。
近日，《柳葉刀》雜志上刊登了一項研究顯示：通過IHC檢測，HER2 低陽性的腫瘤可以鑒定為不同于 HER2 零表達腫瘤的新的乳腺癌亞型，以改進對治療耐藥、激素受體陰性（HR-）腫瘤患者的治療選擇[2]。
在此項研究中，專家假設HER2低表達的腫瘤（IHC1+或IHC2+/ISH陰性）與完全HER2陰性的腫瘤（HER2 IHC0）具有不同的生物學和臨床預后特征。結合4項前瞻性新輔助臨床試驗（GeparSepto，NCT01583426；GeparOcto，NCT02125344；GeparX，NCT02682693；Gain-2，NCT01690702）中接受新輔助治療患者的生物學參數，包括激素受體狀態、腫瘤增殖、腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL），以及臨床相關基因的體細胞和種系突變以探索可能存在的HER2低表達腫瘤患者的其他亞型。
在這項針對個體患者數據的匯總分析中，專家對前述4項研究中2310例HER2基因無擴增的原發性乳腺癌患者展開分析，入組全部患者既往接受過傳統或劑量密集型的蒽環類-紫杉類化療，且無抗HER2治療史。患者入組前均在中心實驗室進行HER2檢測。
根據美國臨床腫瘤學學會/美國病理醫師學會的指南，將HER2低陽性狀態患者定義為IHC1+或IHC2+/ISH陰性，HER2（0）定義為IHC 0。此外，實驗室對患者雌激素受體、孕激素受體、Ki-67和TIL也進行了評估。
調查結果發現：與 HER2 零表達腫瘤患者相比，HER2 低陽性腫瘤患者的病理完全緩解率（pCR）顯著降低（29.2% vs. 39.0%，P=0.0002）；在激素受體陽性亞組中，HER2低陽性的pCR率顯著低于HER2零表達腫瘤患者（17.5% vs. 23.6%，P=0.024）；激素受體陰性亞組中兩者無差異（50.1% vs. 48.0%，P=0.21）。
HER2 低陽性腫瘤患者的生存期明顯長于 HER2 零表達腫瘤患者（3 年無病生存率：83.4% vs 76.1%，3 年總生存率：91.6% vs 85.8%）。在激素受體陰性腫瘤患者中也觀察到同樣的生存差異（3 年無病生存率：84.5% vs 74.4%，3年總生存率：90.2% vs. 84.3%）。激素受體陽性亞組中的數據無顯示明顯差異。
結果表明，HER2 低陽性腫瘤可以通過標準化 IHC 被鑒定為乳腺癌的新亞組，與 HER2 零腫瘤不同。HER2 低陽性腫瘤具有特定的生物學特性，并且在對治療和預后的反應方面表現出差異，與治療耐藥、激素受體陰性尤其相關。目前，抗 HER2 藥物的使用僅限于患有 HER2 陽性腫瘤的患者，然而，該實驗表明抗體藥物偶聯物可以有效治療如HER2低表達等的更多乳腺癌患者。
HER2低表達乳腺癌的其他潛在治療手段
1. DS-8201a
DS-8201a是一種抗體偶聯藥物（ADC）。在II期DESTINY-Breast 01試驗中，DS-8201a治療HER2陽性晚期乳腺癌表現出顯著的生存獲益[3]。因此人們對其在HER2低表達乳腺癌人群的療效，充滿期待。
2020年2月，《臨床腫瘤學雜志》發表了DS-8201a在HER2低表達人群中的Ib期臨床試驗結果。這項研究共納入54例接受過多線治療（之前已接受的抗癌方案的中位數為7.5線）的、經中心實驗室確認的HER2低表達乳腺癌患者，這些患者接受至少1次DS-8201a（劑量為5.4或6.4 mg/kg）治療。
結果顯示，DS-8201a客觀緩解率（ORR）達到37%，疾病控制率（DCR）高達87%，緩解持續時間（DOR）為10.4個月，中位無進展生存期（PFS）長達11.1個月，腫瘤持續縮小。主要不良反應是胃腸道和血液學毒性，5級間質性肺炎不良事件發生率為1.9%[4]。
對中位7.5線治療耐藥的患者都有近37%的有效率，這說明DS-8201a對于HER2低表達乳腺癌患者有突出的抗腫瘤作用，為這類人群在常規化療、內分泌治療之外，探索出一條新的治療道路。DS-8201a對比化療用于HER2低表達晚期乳腺癌的多中心、隨機、雙臂、開放標簽Ⅲ期試驗DESTINY-Breast 04研究正在進行，預計2023年初完成[5]。
2. SYD985
SYD985是另一款在研ADC藥物，在2018年報告了治療晚期HER2低表達乳腺癌患者早期研究的數據。治療50例患者的整體ORR為33%，中位PFS為9.4個月，其中激素受體陽性患者的ORR為27%，激素受體陰性乳腺癌患者的ORR為40%[6]。SYD985目前還在探索對早期HER2低表達乳腺癌患者，用于手術前新輔助治療的療效。
3.腫瘤疫苗
進入免疫治療時代，腫瘤疫苗也是比較火的一種前沿概念，和預防癌癥的HPV疫苗不同，治療性的腫瘤疫苗是把癌細胞表面抗原的信號，比如HER2蛋白的一部分導入到患者體內，激活免疫細胞產生強大的抗腫瘤免疫應答，從而來清除表達HER2的癌細胞。目前已有多種用于HER2乳腺癌患者的疫苗在研究之中，其中也有一些研究針對了低表達患者。
以抗原肽E75的一項臨床II期研究為例，聯合曲妥珠單抗和集落刺激因子（G-CSF）作為術后輔助治療，用于HER2低表達且有高危因素的早期乳腺癌患者時，能夠降低激素受體陰性患者的術后復發風險，治療組患者的2年無疾病生存率為92.6%，高于對照組的70.2%[7]。
長期以來，乳腺癌傳統分型一向基于激素受體陽性、HER2陰性、HER2陽性和三陰性進行分型。此項研究支持了存在其他臨床相關的乳腺癌亞型的觀點。如今，這些新的亞型可以通過對激素受體和HER2進行標準化病理評估來區分，尤其是對HER2低表達患者帶來新的治療策略。這項研究給乳腺癌劃分了更為復雜的生物學分型，但也將為乳腺癌靶向治療提供更精準的目標，在改進未來的診療策略上提供了堅實的基礎。
參考文獻：
1. Tarantino P,Hamilton E, Tolaney S M, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological andClinical Landscape[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(17): 1951-1962.
2. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00301-6. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34252375.
3. Modi S et al.N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7): 610-621.
4. Modi S et al. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.
5.Availablefrom: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03734029.
6. Saura C,Thistlethwaite F, Banerji U, et al. A phase I expansion cohorts study of SYD985in heavily pretreated patients with HER2-positive or HER2-low metastatic breastcancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 1014.
7. Final analysis of nelipepimut-S plus GM-CSF withtrastuzumab versus trastuzumab alone to prevent recurrences in high-risk, HER2low-expressing breast cancer: A prospective, randomized, blinded, multicenterphase IIb trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(8_suppl): 1.
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