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真實案例展現免疫治療3.0理論在肝癌轉化治療中的重要價值。
本文展示一例接受以侖伐替尼（樂衛瑪）為基礎的系統治療聯合局部治療轉化成功的案例。一例BCLC C期肝癌患者，接受侖伐替尼、特瑞普利單抗、經肝動脈化療栓塞術（TACE）治療，期間曾出現嚴重免疫相關不良反應（irAE），恢復后繼續用藥，最終轉化成功，實現根治性切除。無論從影像學、腫瘤標記物還是術后病理上看，患者均獲益明顯。
本病例以“Acute exacerbation of asthma induced by combined therapy of programmed death-1 Blocker plus lenvatinib in a patient with advanced hepatocellular carcinoma”為標題已經發表于European Journal of Cancer。
患者為52歲男性，因“體檢發現肝占位2個月”于2020年6月10日就診我院。6月初體檢行腹部B超發現肝臟右后葉占位，大小約4.3cm×3.4cm，內部回聲不均，增強CT示肝占位動脈期見異常增生血管影，靜脈期見明顯強化，延遲期減退；考慮肝占位不除外惡性。
于我院完善腫瘤標記物：AFP 11948.0ng/ml↑，CEA 20.3ng/ml↑；乙肝5項：HBcAb 陽性(+) 11.51S/CO，HBeAg 陽性(+) 26.02S/CO，HBsAg 陽性(+) 大于250.00IU/ml，HBV-DNA 1885558IU/ml；PET-CT回報：右葉片狀占位，7.8×4.7cm，SUVmax 11.9，考慮惡性病變；肝門區、腹主動脈腔靜脈間、腹主動脈旁、腹膜后、左鎖骨上下區淋巴結轉移。
患者既往支氣管哮喘、肺氣腫20余年，夏天每于受涼后出現咳嗽、喘憋，約每周發作一次；潰瘍性結腸炎5年余，曾予中藥治療，近期無腹痛、腹瀉、黏液膿血便等不適；慢性乙型肝炎20余年，未規律抗病毒治療。否認高血壓、冠心病、糖尿病等其他慢性病史。吸煙30余年，平均20支/天，已戒煙2月余。否認飲酒史。
圖1. 2020-6-17 PET-CT
考慮患者原發性肝癌（BCLC C期）可能性大，于6月24日起接受侖伐替尼8mg qd抗腫瘤，及恩替卡韋0.5g qn抗病毒治療。于7月8日加用特瑞普利單抗240mg q3w靜脈注射治療。
患者于7月15日開始出現咳嗽、喘息等不適，自用沙丁胺醇后可緩解。次日夜間，患者突然哮喘急性加重，出現呼吸困難，意識不清，自用沙丁胺醇不可緩解，由救護車送至急診。動脈血氣示II型呼吸衰竭，CO2分壓75.3mmHg；血常規除嗜酸性粒細胞升高外大致正常。予氣管插管，呼吸機輔助通氣，甲潑尼龍40mg靜脈注射等治療后，癥狀逐漸緩解。拔管后予布地奈德160μg/富馬酸福莫特羅4.5μg早晚吸入，及孟魯司特10mg qn口服治療。此后無哮喘癥狀再發。
7月13日復查腹部增強CT，示肝右葉S7段占位，大小約5.1cm×5.8cm，考慮聯合治療有效，且患者治療意愿強烈，因此在哮喘癥狀恢復后，繼續特瑞普利單抗聯合侖伐替尼抗腫瘤治療。并于7月28日于我院介入科行TACE治療。特瑞普利單抗治療共3程后，于9月11日復查腫瘤標記物：AFP 21.1ng/ml↑，CEA 10.0ng/ml↑，較前大幅下降。
9月22日復查PET-CT示：原肝右葉占位，病灶縮小，中心壞死，原高代謝區消失，呈放射性減低區；原左鎖骨下轉移淋巴結，較前縮小，代謝減低；原肝門區及腹膜后腹主動脈旁轉移淋巴結，部分新出現，代謝增高；部分消失；部分較前縮小，代謝減低。
▎肉眼檢查：（右肝腫物）大小9.5cm×9.5cm×5.5cm，表面部分被包膜，光滑，余為離斷面，面積11cm×9.5cm，臨床已切開，距斷面2.2cm，緊鄰被膜，見一灰白腫物，大小5.8cm×3.8cm×3cm，切面灰白，實性，質脆。
▎病理診斷：（右肝腫物）肝組織中見壞死結節，未見明確腫瘤細胞，結合病史，不除外治療后改變，周圍肝組織呈結節性肝硬化。
肝癌是一種全球最常見，引起死亡最多的癌癥之一，而多數患者在診斷時已經處于不可切除的進展期，總體預后并不理想[1]。近年來介入治療、靶向治療、免疫治療等治療手段不斷取得卓越進步，給中晚期肝癌患者帶來了新希望。
侖伐替尼已經被批準用于不可切除肝癌的一線治療，以侖伐替尼為基礎的聯合治療正在被眾多臨床試驗探索[2]。本病例為一名使用了侖伐替尼聯合特瑞普利單抗作為系統治療，并聯合TACE局部治療的晚期肝癌患者，治療期間曾發生過嚴重的irAE，經短暫治療后恢復，評估有效后繼續用藥，最終取得了令人鼓舞的療效，獲得了根治性手術切除的機會，術后病理提示腫瘤組織完全壞死。
在新藥物、新手段、新治療方案的幫助下，我們要重新審視晚期腫瘤治療的可能性。該病例的成功提示了侖伐替尼聯合特瑞普利單抗聯合TACE的有效性，也提示了抗血管生成靶向藥聯合免疫抑制劑聯合局部治療這一類聯合方案的有效性。在管理好患者既往疾病，以及治療期間出現的不良反應的情況下，早期應用聯合治療，及時進行治愈性手術治療，能夠為晚期肝癌患者帶來較大獲益。
中國臨床腫瘤學會（CSCO）肝癌專家委員會常務委員，
HBSN（SCI 收錄IF: 7.293）雜志副主編，
WJG（SCI 收錄IF: 5.742）雜志編委，
中國社會福利基金會-腫瘤精準免疫治療公益基金創始人，
免疫單藥治療的有效率并不令人滿意，只有少數患者從中獲益。CheckMate-040研究[3]和KEYNOTE-224[4]研究發現納武利尤單抗和帕博利珠單抗僅能為晚期肝癌患者帶來約14%-18%的客觀緩解率（ORR），且這兩項研究均未獲得陽性結果，這意味著免疫單藥治療的療效十分有限。
而當聯合化療、抗血管生成靶向藥物后，聯合方案的ORR獲益能大幅提高至40%-80%左右，總生存期接近20-23個月。這不僅為晚期肝癌患者帶來了巨大的生存獲益，也為臨床提示了今后治療的方向。
以系統治療為基礎的綜合治療模式雖然能延長患者生存，但只有大約10%的患者能夠達到完全緩解，即治愈。不過高應答率和較長的無進展生存期使得患者同時接受其他治療成為可能。我們提出的免疫治療3.0理論：即在PD-1/PD-L1抑制劑聯用侖伐替尼等靶向藥物的基礎上，積極聯合局部治療，可能創造更多根治性手術切除的機會，以及無瘤生存的機會。
本例患者在診療之初即處于BCLC C期、CNLC ⅢB期，根據任何指南都已喪失手術機會。遂接受特瑞普利單抗聯合侖伐替尼治療，評估治療有效后，患者出現致死性irAE，但是經積極處理后好轉。按照既往經驗，如果繼續系統治療并聯合局部治療，該患者有可能實現根治性手術切除，并獲得長期無瘤生存的機會。
因此，同患者溝通后，為患者恢復免疫及靶向治療。并根據免疫治療3.0理論，進一步行TACE治療。患者經系統聯合局部的轉化治療后，全身轉移病灶消失，肝上病灶縮小壞死，具備手術條件。術后病理提示，該患者肝臟病變已經全部壞死，達病理學完全緩解（pCR），治療結局令人鼓舞。
在患者條件允許、不良反應管理良好的情況下，我們應當聯合多種局部和全身治療手段，將不可切除、不可治愈的腫瘤轉化為可切除、可治愈的腫瘤，以無瘤生存為目標，為更多患者帶來治愈機會。
目前，以免疫檢查點抑制劑（ICI）為主的免疫治療在各瘤種中都得到了廣泛應用 [5]。然而，腫瘤患者經免疫治療獲得生存獲益的同時，也可能出現相應的irAE，這類irAE是一大類異質性疾病，具有發生時間不定、發生部位不定，疾病類型不定這些不確定性，給臨床管理帶來了挑戰。
從廣義上講，在ICI激活機體免疫系統后，人體所有由免疫機制參與的病理生理過程都可能受影響，導致出現相應的臨床表現，所以這類疾病的疾病譜非常廣泛。同時，所有由免疫機制參與的基礎疾病都有可能在免疫治療之后被激活[6]。
本例患者既往有20余年的哮喘病史，但是癥狀輕微，僅偶發于上呼吸道感染后有癥狀，從未經歷過哮喘的急性加重，平素也沒有針對哮喘的規律藥物治療。而在使用ICI治療僅1周后，患者出現哮喘急性大發作，根據當時的癥狀及血氣判斷，為持續性重癥哮喘發作，患者在搶救室接受了氣管插管呼吸機輔助呼吸及全身的大劑量激素治療后得到緩解。
結合其用藥史及臨床表現，再結合免疫治療的作用機制及哮喘的發病機制，判斷本次哮喘急性發作與免疫治療相關，為ICI治療誘發的哮喘大發作。ICI成功激活T細胞為主的免疫狀態后，機體處于炎癥狀態，嗜酸性細胞免疫也會增強；而哮喘的發作中，除了嗜酸性細胞炎癥外，淋巴細胞、肥大細胞以及炎癥因子也都參與其中。
本病例提示我們，對于擬接受免疫治療的腫瘤患者，需要全面了解既往病史，對于基礎疾病需要有良好的控制，尤其是有免疫機制參與其中的基礎疾病，如風濕免疫性疾病，也包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病的良好控制和治療調整，這樣可以盡量減少免疫治療過程中基礎疾病的活動，使免疫治療過程更加安全。
同時，在出現irAE的患者中，在積極治療irAE后，如抗腫瘤治療需要，考慮重啟ICI治療，可使免疫治療獲益最大化。而在哮喘這類氣道疾病中，使用吸入激素既可以很好地控制氣道炎癥，控制哮喘，也避免了全身激素的副作用及其對ICI療效的影響，是ICI治療過程中控制哮喘的最佳選擇。
[1]Sung, H., J. Ferlay, R.L. Siegel, M. Laversanne, I. Soerjomataram, A. Jemal, et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
[2]Zhao, Y., Y.N. Zhang, K.T. Wang, and L. Chen, Lenvatinib for hepatocellular carcinoma: From preclinical mechanisms to anti-cancer therapy. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2020. 1874(1): p. 188391.
[3]El-Khoueiry, A.B., B. Sangro, T. Yau, T.S. Crocenzi, M. Kudo, C. Hsu, et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. The Lancet, 2017. 389(10088): p. 2492-2502.
[4]Zhu, A.X., R.S. Finn, J. Edeline, S. Cattan, S. Ogasawara, D. Palmer, et al., Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol, 2018. 19(7): p. 940-952.
[5]Liu, X. and S. Qin, Immune Checkpoint Inhibitors in Hepatocellular Carcinoma:Opportunities and Challenges. Oncologist, 2019. 24(Suppl 1): p. S3-S10.
[6]Connolly, C., K. Bambhania, and J. Naidoo, Immune-Related Adverse Events: A Case-Based Approach. Front Oncol, 2019. 9: p. 530.
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