優化EGFR-TKI治療選擇，助力NSCLC長生存獲益

*僅供醫學專業人士閱讀參考

奧希替尼療效與安全性并重

01

CK增高可能意味著較嚴重的心肌損傷/壞死，以及各種肌病/肌肉損傷，腦部疾病/腦損傷

CK又稱肌酸磷酸激酶（CPK），主要存在于骨骼肌與心肌，其次為腦組織，另有極少量分布于平滑肌、紅細胞和肝臟等組織。主要功能是催化肌酸與ATP之間高能磷酸鍵的可逆性轉移，為肌肉收縮和運輸系統提供能量來源^[1]。

病理性血清CK水平增高，一般提示含有CK的組織細胞通透性增強或細胞破壞，尤其是骨骼肌纖維的膜通透性異常或肌纖維損害。臨床上如各類心肌炎、心肌缺血、心肌梗死、心包炎等，甚至重癥上呼吸道感染或肺炎所致心肌缺氧，均可使血清CK與心肌型同工酶CK-MB水平增高。其次，各種肌病或肌肉損傷如進行性肌營養不良、重癥肌無力、多發性肌炎、橫紋肌溶解癥等，以及全身性驚厥、癲癇大發作等持續肌肉痙攣狀態，均可使血清CK及骨骼肌型同工酶CK-MM顯著增高。還有各種腦部疾病與腦損傷，包括急性腦炎、腦膜炎、腦出血、腦血管疾病等，血清CK與腦型同工酶CK-BB常常同時增高^[1]（圖1）。

總體而言，當患者出現CK增高時，可能提示危及生命狀況的嚴重癥狀，若患者同時出現胸痛或胸悶、意識混亂或喪失（即使是短暫的）、呼吸困難、麻痹、大量出汗、手臂或面部放射性疼痛、身體一側突然無力或麻木、視力喪失或視力改變等嚴重癥狀時，應立即就醫^[2]。

圖1. CK增高伴發的嚴重威脅生命的癥狀

02

CK增高在EGFR-TKI治療中現高比例報道，臨床應加以重視

在不同突變類型NSCLC的治療中，CK增高是間變性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）常見的副反應之一，也是造成藥物減量甚至停藥，影響患者生活質量及預后的重要原因。而EGFR-TKI相關研究報道總體較少，其中APOLLO研究^[3]和AENEAS研究^[4]報告CK增高發生率較高，在APOLLO研究中CK增高的總發生率為19.6%，≥3級發生率為6.9%，并且CK增高是最常見的≥3級不良反應。而在AENEAS研究中CK增高的總發生率更是高達35.5%，≥3級發生率為7.0%。鑒于CK增高可能是心臟病發作或其他嚴重疾病的信號，臨床需要引起充分重視。

03

奧希替尼一線治療開創患者長生存新局面，且未報道CK增高

EGFR-TKI是EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的一線標準治療方案，可以顯著延長患者的無進展生存時間（PFS），既往無論是EGFR-TKI單藥還是聯合治療的研究均未獲得具有統計學意義的總生存期（OS）獲益。奧希替尼作為目前唯一*獲批一線治療適應證的三代EGFR-TKI，在其關鍵性FLAURA Ⅲ期臨床研究中，取得了令人矚目的突破性成果，打破了EGFR-TKI只有PFS獲益而沒有OS獲益的尷尬局面。

早在2017 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會，FLAURA研究就已公布奧希替尼相比一代EGFR-TKI，其主要終點PFS具有顯著獲益（18.9個月 vs. 10.2個月，HR=0.46，95% CI：0.37-0.57）^[5]；并且在2018年世界肺癌大會（WCLC）上，FLAURA研究還公布了中國隊列的PFS數據，相比一代EGFR-TKI的9.8個月，奧希替尼的PFS也有顯著延長，達17.8個月（HR=0.56，95% CI：0.37-0.85）^[6]。基于以上兩項研究，奧希替尼分別獲得FDA及中國針對EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療適應證（圖2）。

盡管PFS作為OS的替代終點，越來越多地被設計為研究的主要終點以及新藥上市審批的評價標準，但OS獲益仍被廣泛接受作為評價抗癌藥物療效的金標準。因此，奧希替尼的OS獲益依舊是研究者執著追求的目標。2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會公布的FLAURA研究^[7]成果不負眾望。結果表明，相比一代EGFR-TKI的中位OS為31.8個月，奧希替尼的中位OS顯著延長，為38.6個月（HR=0.80，95.05% CI，0.64-1.00；P=0.046），疾病死亡風險降低20.0%。至此，奧希替尼成為迄今為止首個在PFS和OS均有顯著獲益的EGFR-TKI。

在安全性方面，不管是治療1年、2年，甚至長達3年仍在研究階段的患者中，奧希替尼組的患者比例都更高。其中，治療3年仍在研究階段的奧希替尼組患者比例高達28%，而對照組僅9%。盡管奧希替尼藥物暴露時間更長，但其安全性良好，且未報道CK增高不良事件。并且FLAURA研究的患者報告結局^[8]顯示，奧希替尼組的生活質量評分均得到顯著改善，對認知功能的改善更是具有統計學意義。

圖2. FLAURA研究中患者仍在研究治療階段的情況

值得一提的是，2020年ESMO公布的FLAURA中國隊列研究成果^[9]， OS延長7.4個月，與全球研究獲益趨勢一致，為奧希替尼更多的造福中國患者增添了有力證據。并且從安全性角度來講，在不良事件的性質和嚴重程度方面，奧希替尼組在全球隊列及中國隊列中具有類似的安全性結果，且同樣未見CK增高的不良事件報道（圖3）。

圖3. FLAURA中國隊列研究PFS及OS獲益結果

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

呼吸危重醫學科教授、主任醫師、博士生導師

教育部“長江學者”

“中國醫師獎”獲得者

中華醫學會呼吸病學分會委員

中國醫師協會呼吸醫師分會常務委員

中華醫學會科研管理分會臨床研究學組副組長

中華預防醫學會呼吸病預防與控制分會委員

湖北省醫學會呼吸病學分會主任委員

主持國家科技重大專項、國家重點研發計劃課題、國家自然科學基金專項及面上項目、湖北省重大技術創新專項等課題；以通訊作者發表Science Translational Medicine、Journal ofExtracellular Vesicle、AM J RESP CRIT CARE、Diabetologia、Clinic Infectious Disease、European Journal of Cancer、Eur J Nucl MedMol Imaging等SCI論文，以第一作者發表Lancet、Lancet Oncology、Biomaterials等SCI論文。