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  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    優化EGFR-TKI治療選擇,助力NSCLC長生存獲益

    *僅供醫學專業人士閱讀參考

    奧希替尼療效與安全性并重

    表皮生長因子受體(EGFR)是非小細胞肺癌(NSCLC)中最常見的驅動突變基因之一,EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)一線治療能顯著改善晚期NSCLC患者的生存獲益。但關注療效的同時,安全性不容忽視。盡管肌酸激酶(CK)增高在大多數EGFR-TKI中并不常見,但其危害嚴重,臨床需要引起高度重視。

    01

    CK增高可能意味著較嚴重的心肌損傷/壞死,以及各種肌病/肌肉損傷,腦部疾病/腦損傷
    CK又稱肌酸磷酸激酶(CPK),主要存在于骨骼肌與心肌,其次為腦組織,另有極少量分布于平滑肌、紅細胞和肝臟等組織。主要功能是催化肌酸與ATP之間高能磷酸鍵的可逆性轉移,為肌肉收縮和運輸系統提供能量來源[1]
    病理性血清CK水平增高,一般提示含有CK的組織細胞通透性增強或細胞破壞,尤其是骨骼肌纖維的膜通透性異常或肌纖維損害。臨床上如各類心肌炎、心肌缺血、心肌梗死、心包炎等,甚至重癥上呼吸道感染或肺炎所致心肌缺氧,均可使血清CK與心肌型同工酶CK-MB水平增高。其次,各種肌病或肌肉損傷如進行性肌營養不良、重癥肌無力、多發性肌炎、橫紋肌溶解癥等,以及全身性驚厥、癲癇大發作等持續肌肉痙攣狀態,均可使血清CK及骨骼肌型同工酶CK-MM顯著增高。還有各種腦部疾病與腦損傷,包括急性腦炎、腦膜炎、腦出血、腦血管疾病等,血清CK與腦型同工酶CK-BB常常同時增高[1](圖1)。
    總體而言,當患者出現CK增高時,可能提示危及生命狀況的嚴重癥狀,若患者同時出現胸痛或胸悶、意識混亂或喪失(即使是短暫的)、呼吸困難、麻痹、大量出汗、手臂或面部放射性疼痛、身體一側突然無力或麻木、視力喪失或視力改變等嚴重癥狀時,應立即就醫[2]
    圖1. CK增高伴發的嚴重威脅生命的癥狀

    02

    CK增高在EGFR-TKI治療中現高比例報道,臨床應加以重視

    在不同突變類型NSCLC的治療中,CK增高是間變性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑(ALK-TKI)常見的副反應之一,也是造成藥物減量甚至停藥,影響患者生活質量及預后的重要原因。而EGFR-TKI相關研究報道總體較少,其中APOLLO研究[3]和AENEAS研究[4]報告CK增高發生率較高,在APOLLO研究中CK增高的總發生率為19.6%,≥3級發生率為6.9%,并且CK增高是最常見的≥3級不良反應。而在AENEAS研究中CK增高的總發生率更是高達35.5%,≥3級發生率為7.0%。鑒于CK增高可能是心臟病發作或其他嚴重疾病的信號,臨床需要引起充分重視。

    03

    奧希替尼一線治療開創患者長生存新局面,且未報道CK增高

    EGFR-TKI是EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的一線標準治療方案,可以顯著延長患者的無進展生存時間(PFS),既往無論是EGFR-TKI單藥還是聯合治療的研究均未獲得具有統計學意義的總生存期(OS)獲益。奧希替尼作為目前唯一*獲批一線治療適應證的三代EGFR-TKI,在其關鍵性FLAURA Ⅲ期臨床研究中,取得了令人矚目的突破性成果,打破了EGFR-TKI只有PFS獲益而沒有OS獲益的尷尬局面。

    早在2017 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)大會,FLAURA研究就已公布奧希替尼相比一代EGFR-TKI,其主要終點PFS具有顯著獲益(18.9個月 vs. 10.2個月,HR=0.46,95% CI:0.37-0.57)[5];并且在2018年世界肺癌大會(WCLC)上,FLAURA研究還公布了中國隊列的PFS數據,相比一代EGFR-TKI的9.8個月,奧希替尼的PFS也有顯著延長,達17.8個月(HR=0.56,95% CI:0.37-0.85)[6]。基于以上兩項研究,奧希替尼分別獲得FDA及中國針對EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療適應證(圖2)

    盡管PFS作為OS的替代終點,越來越多地被設計為研究的主要終點以及新藥上市審批的評價標準,但OS獲益仍被廣泛接受作為評價抗癌藥物療效的金標準。因此,奧希替尼的OS獲益依舊是研究者執著追求的目標。2019年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)大會公布的FLAURA研究[7]成果不負眾望。結果表明,相比一代EGFR-TKI的中位OS為31.8個月,奧希替尼的中位OS顯著延長,為38.6個月(HR=0.80,95.05% CI,0.64-1.00;P=0.046),疾病死亡風險降低20.0%。至此,奧希替尼成為迄今為止首個在PFS和OS均有顯著獲益的EGFR-TKI。

    在安全性方面,不管是治療1年、2年,甚至長達3年仍在研究階段的患者中,奧希替尼組的患者比例都更高。其中,治療3年仍在研究階段的奧希替尼組患者比例高達28%,而對照組僅9%。盡管奧希替尼藥物暴露時間更長,但其安全性良好,且未報道CK增高不良事件。并且FLAURA研究的患者報告結局[8]顯示,奧希替尼組的生活質量評分均得到顯著改善,對認知功能的改善更是具有統計學意義。
    圖2. FLAURA研究中患者仍在研究治療階段的情況

    值得一提的是,2020年ESMO公布的FLAURA中國隊列研究成果[9], OS延長7.4個月,與全球研究獲益趨勢一致,為奧希替尼更多的造福中國患者增添了有力證據。并且從安全性角度來講,在不良事件的性質和嚴重程度方面,奧希替尼組在全球隊列及中國隊列中具有類似的安全性結果,且同樣未見CK增高的不良事件報道(圖3)
    圖3. FLAURA中國隊列研究PFS及OS獲益結果

    總 結
    奧希替尼一線治療能有效延長患者生存,CK增高未見報道,安全性良好,能有效保障患者的生活質量,是晚期EGFR突變NSCLC患者的一線優選。

    專家簡介

    金陽 教授

    華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

    呼吸危重醫學科教授、主任醫師、博士生導師

    教育部“長江學者”

    “中國醫師獎”獲得者

    中華醫學會呼吸病學分會委員

    中國醫師協會呼吸醫師分會常務委員

    中華醫學會科研管理分會臨床研究學組副組長

    中華預防醫學會呼吸病預防與控制分會委員

    湖北省醫學會呼吸病學分會主任委員

    主持國家科技重大專項、國家重點研發計劃課題、國家自然科學基金專項及面上項目、湖北省重大技術創新專項等課題;以通訊作者發表Science Translational Medicine、Journal ofExtracellular Vesicle、AM J RESP CRIT CARE、Diabetologia、Clinic Infectious Disease、European Journal of Cancer、Eur J Nucl MedMol Imaging等SCI論文,以第一作者發表Lancet、Lancet Oncology、Biomaterials等SCI論文。

    參考文獻
    [1].汪翼. 肌酸激酶升高的臨床意義與特發性高肌酸激酶血癥[J]. 中國實用兒科雜志, 2009, 024(006):494-496.
    [2].https://www.healthgrades.com/right-care/brain-and-nerves/elevated-creatine-kinase#:~:text=Creatine%20kinase%20or%20creatine%20phosphokinase%20is%20an%20enzyme,produce%20damage%20to%20the%20skeletal%20muscles%20or%20brain.
    [3].https://www.researchgate.net/publication/340998499_AACR_2020_APOLLOyanjiu.
    [4].Randomized phase III trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm). 2021ASCO. Abstract 9013.

    [5].Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.

    [7].Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

    [8].Leighl NB, Karaseva N, Nakagawa K, et al. Patient-reported outcomes from FLAURA: Osimertinib versus erlotinib or gefitinib in patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. Eur J Cancer. 2020; 125: 49-57.

    [9].1295P-Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFR mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA China study overall survival (OS). 2020 ESMO Abstacts:1295P.

    *截至2021.09.08
    審批編號CN-82960 過期日期2021-12-7
    *此文僅用于向醫學人士提供科學信息,不代表本平臺觀點

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