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乳腺癌化療、靶向治療過程中，為了對抗藥物的不良反應，往往需要進行各種輔助治療。
比如地塞米松常用于防止紫衫類藥物的過敏反應，對于較為嚴重的惡心嘔吐也有一定療效，甚至還被用于改善食欲；輔酶Q10也被經常應用于化療藥的心臟保護、肝臟保護；對于有糖尿病的化療患者，果糖注射液可作為替代溶媒用于補液或營養支持。
以上這些腫瘤科常見的輔助用藥，在臨床實踐中已經應用了幾十年，其自身固有的不良反應，比如潮紅、失眠、脂肪肝等，往往在我們適量應用的前提下，顯得不那么突出，故而被認為是絕對安全的。
但是近1年內，多篇高影響因子的文獻證實了以上藥物可能促進乳腺癌的侵襲和轉移，令人驚嘆，并且有可能改變現有的臨床實踐。
對于溶劑型紫杉醇和其半合成藥物多西他賽，如未經過預先的抗過敏處理，其發生過敏反應的幾率在25%-30%，而在應用地塞米松和抗組胺藥物的預處理下，其過敏的發生率可以降低至2%-3%。從20世紀90年代開始，20多年來的臨床實踐中，凡是應用多西他賽或紫杉醇化療的患者，幾乎都接受了地塞米松這類長效糖皮質激素的預先治療。
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紫衫類化療藥物過敏常發生于開始輸注后的2-3分鐘內，最常見的癥狀包括：呼吸困難、潮紅、低血壓、支氣管痙攣、蕁麻疹和皮疹。由于其發生的急迫性和嚴重性，地塞米松的推薦用量往往是較大的，比如目前的臨床指南推薦在多西他賽前一天開始，地塞米松用量為每天16mg，連續給藥3天，而紫杉醇的說明書也規定治療前12h及6h給予地塞米松20mg口服。
高劑量的地塞米松，除了會帶來類固醇激素特有的失眠、腫脹、脂肪堆積、皮疹等不良反應外，還有研究證實其可促進結腸癌的遠處轉移。那么它是否也能影響乳腺癌的腫瘤安全性？
2021年7月，《自然（Nature）》旗下的《腫瘤基因（Oncogene）》雜志就在線發表了四川大學華西醫院Yujing Zhang教授團隊的相關研究，文章題為“地塞米松通過PI3K-SGK1-CTGF通路增強乳腺癌的肺轉移”，探討了地塞米松對小鼠乳腺癌轉移模型的影響及其具體機制。
該研究通過三陰性乳腺癌細胞系建立了4個小鼠的乳腺癌轉移模型，通過Transwell、Western Blot、RNA interference等分子生物學技術，證實了地塞米松不論在細胞層面還是動物體內，均能夠促進乳腺癌的轉移。
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研究還證實，地塞米松的這種促轉移作用是由腫瘤細胞中GR-PI3K-SGK1-CTGF通路介導的。
具體來說，首先由地塞米松和糖皮質激素受體（GR）在腫瘤細胞上的連接激活PI3K信號通路，繼而上調了血清糖皮質激素誘導激酶1（SGK1）的表達，最后通過酶-轉錄因子Nedd4l-Smad2增加了結締組織生長因子（CTGF）的表達，以上一系列復雜的反應介導了乳腺癌的轉移。
此外，研究還對實驗動物應用了紫杉醇和地塞米松的模擬治療，發現地塞米松聯合紫杉醇組的肺轉移發生率是最高的，是使用標準方案后肺轉移的主要因素。相反的，使用以上通路的抑制劑GSK650394靶向SGK1顯著減少了該方案的肺轉移，正反驗證了地塞米松的促肺轉移作用。雖然這只是一項臨床前研究，但仍然能夠提示出目前標準治療的潛在風險，未來還需要臨床研究來證實。
臨床中也意識到化療過程應用地塞米松所涉及的類固醇相關不良反應不容忽視，所以目前可以檢索到一部分藥物量效關系的研究，以期能夠減少地塞米松的用量。
2021年8月《臨床腫瘤學雜志（JCO）》在線發表了最新的相關研究，斯坦福大學醫學院的Lansinger OM教授團隊回顧分析了該中心10年間應用紫衫類化療的3181例患者，分析地塞米松的用法用量、紫衫類藥物的劑量和類型、瘤種和性別對過敏反應的發生率和嚴重程度的影響，結果認為相較于說明書推薦的劑量，降低地米的用量是安全的（如紫杉醇前單次應用10mg），而不論是靜脈還是口服給藥，過敏反應的發生率也是相似的。
而一些新的藥物劑型的研制和上市，比如白蛋白結合型紫杉醇，甚至可以在治療前不需要地塞米松的預處理，可能也是解決這個問題更好的辦法。
乳腺癌治療過程中，蒽環類化療藥物、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗都是極其重要的治療藥物。
蒽環類藥物可能引起心肌壞死、凋亡，進而出現心律失常、充血性心衰或心肌炎等，這種心臟毒性呈蓄積性，而曲妥珠單抗等抗HER-2靶向藥物，由于對HER-2信號傳導通路的抑制，會引發心臟毒性。
輔酶Q10是線粒體呼吸鏈的主要成分，具有穩定細胞膜、抗氧化、清除自由基的作用，因此被認為具有心肌保護的作用。
有研究顯示，輔酶Q10可以改善心肌線粒體能量代謝，對阿霉素心肌損傷具有一定的保護作用。所以，在很長一段時間，輔酶Q10也被用于乳腺癌患者的心臟保護，并通常被認為是有益無害的輔助用藥。
但是，從近幾年的研究來看，輔酶Q10對乳腺癌的影響，絕對是弊大于利！
2019年《JCO》雜志發表的SWOG S0221研究相關數據就提示到，有輔酶Q10應用經歷的乳腺癌患者，不論是復發轉移風險，還是死亡風險都顯著提高。
不久前，8月18日，美國《癌癥研究（Cancer Research）》雜志在線發表了復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏、江一舟教授等的研究，揭示了輔酶Q10促進三陰性乳腺癌轉移的可能機制。
該研究利用中心數據庫，篩選確定出三陰性乳腺癌轉移的關鍵編碼基因之一PDSS1。本研究證實，PDSS1促進三陰性乳腺癌轉移是通過PDSS1→輔酶110→CAMK2A→STAT3致癌信號傳導軸，其中第一步，就是需要提高細胞內的輔酶Q10水平觸發反應開關。
所以，對于乳腺癌患者來說，輔酶Q10的應用還是應該謹慎，尤其是其心臟保護作用本身也不十分確切的前提下，可用的替代治療還是比較多的。
果糖是一種甜度高、口感好的天然糖分，廣泛存在于水果、蜂蜜當中，由于水果、蜂蜜等本身具有較好的營養價值而被廣泛推崇，果糖往往也被常識性認為是絕對安全的。
然而，2020年10月《自然（Nature）》旗下的《自然通訊（Nature Communications）》雜志在線發表了韓國首爾大學Jiyoung Kim教授團隊的研究，認為果糖還可以促進乳腺癌的轉移。
文章題為“酮己激酶-A作為核蛋白激酶，介導果糖誘導的乳腺癌轉移”，探討了果糖對小鼠乳腺癌轉移模型的影響及其具體機制。
文章指出癌細胞的代謝被重新編程以消耗大量的葡萄糖，導致腫瘤微環境中的葡萄糖耗竭。為了彌補葡萄糖不足，癌細胞使用果糖作為替代能源。例如，胰腺癌細胞中果糖流通量增加，通過非氧化戊糖磷酸途徑加速核酸合成，促進胰腺癌細胞的增殖。除了促進細胞增殖，果糖還與腫瘤轉移有關。果糖通過酮己激酶-醛糖酶B途徑促進結腸癌向肝臟轉移。
該研究表明，對乳腺癌來說，果糖主要通過酮己糖激酶（KHC-A/KHC-C）信號傳導通路觸發轉移。研究者將乳腺癌小鼠分組進行喂養，結果發現，相較于生理鹽水和葡萄糖溶液，果糖溶液喂養的小鼠腫瘤生長顯著較快。尤其是KHC-A高表達組，通過果糖喂養后腫瘤生長最快。
文章也對果糖促進腫瘤生長的機制進行了研究和驗證，總結為以下模式圖，簡單來看，右圖的細胞有了果糖（Fructose，F）攝入后，細胞內的KHK-A與之結合并被轉運至細胞核，介導了乳腺癌細胞的轉移。所以，文章認為對于癌癥患者，應該限制果糖的攝入，以減少轉移的風險。
以上研究均是在最近1年內發表的臨床前基礎研究，從不同角度揭示出乳腺癌相關輔助用藥的腫瘤安全性風險。
當然，所有科學的、確定的觀點，還是需要臨床大樣本的定量研究來蓋棺定論，所有的藥物，也會根據用量的不同，在有益和有害之間微妙地轉換。所以本文，也僅給感興趣的同行或患者作為參考，有關的研究可能還會繼續，我們也會持續關注。
參考文獻：
[1]Zhang Yujing, Shi Gang, Zhang Hantao, et al.(2021). Dexamethasone enhances the lung metastasis of breast cancer via a PI3K-SGK1-CTGF pathway. Oncogene, doi:10.1038/s41388-021-01944-w.
[2]Yu Tian-Jian, Liu Ying-Ying, Li Xiao-Guang, et al.(2021). PDSS1-mediated activation of CAMK2A-STAT3 signaling promotes metastasis in triple-negative breast cancer. Cancer Res, doi:10.1158/0008-5472. CAN-21-0747.
[3] Kim J, Kang J, Kang YL, et al. Ketohexokinase-A acts as a nuclear protein kinase that mediates fructose-induced metastasis in breast cancer. Nat Commun, 2020, 10, 28;11(1)
[4] Lansinger Olivia M, Biedermann Savanna, He Zihuai, Colevas A Dimitrios. (2021). Do Steroids Matter? A Retrospective Review of Premedication for Taxane Chemotherapy and Hypersensitivity Reactions. J Clin Oncol, JCO2101200. doi:10.1200/JCO.21.01200
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