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2020年的統計數據顯示，中國新發癌癥人群中肺癌占比17.9%，排在第一位；2020年中國肺癌死亡人數71萬，占比23.8%，在中國肺癌是男性第一高發癌癥，近年來發病率一直呈現穩步上升趨勢，死亡率也高居第一[1]。
非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，在肺癌中占比超過80%，大多數肺癌患者在確診時已經是晚期[2]。抗血管生成藥物作為晚期NSCLC患者不可或缺的治療手段之一，為了詳細闡述抗血管生成藥物在NSCLC中的應用，醫學界腫瘤頻道邀請到安岳縣人民醫院譚祥教授結合《中國臨床腫瘤學會（CSCO） NSCLC診療指南2020版》[3]以及國內外兩項經典臨床研究（以下簡稱“指南”）中的相關臨床應用進行精彩解讀。
譚祥教授分享道：“當前NSCLC的抗血管生成治療主要包括三大類：
（1）靶向VEGF-血管內皮生長因子受體（VEGFR）的大分子單克隆抗體；
（2）靶點包括VEGFR的多靶點小分子TKI；
（3）重組人血管內皮抑制素。
其中VEGF-VEGFR通路的大分子單克隆抗體類藥物是研究較早，也是應用較為成熟的血管靶向藥物[4]。貝伐珠單抗是首個被批準應用于晚期非鱗NSCLC一線治療的VEGF單克隆抗體。此外，多靶點小分子TKI如安羅替尼，主要用于晚期NSCLC三線治療。
以鉑類為基礎的雙藥化療方案是治療晚期NSCLC的傳統標準方案，但對應的5年生存率依然很低，不足5%[2]。在過去幾十年間，越來越多的證據顯示腫瘤細胞生長需要新生血管維持[4]，而血管內皮生長因子（VEGF）能夠改變腫瘤微環境，促腫瘤新生血管形成，導致組織壓力升高，從而在調節乏氧狀態和免疫抑制中均起到重要作用。同時，抗血管生成藥物與化療聯合使用可發揮更好的抗腫瘤作用，延緩耐藥，且不良反應可管理。”
國內外兩項III期臨床試驗證實貝伐珠單抗聯合治療驚艷療效
眾多研究數據證實貝伐珠單抗在晚期非鱗NSCLC患者的治療效果，其中ECOG 4599研究以及我國的BEYOND研究兩項經典III期臨床試驗表明，含鉑雙藥化療聯合貝伐珠單抗可以為晚期的非鱗NSCLC患者帶來顯著的療效，尤其是無驅動基因突變的患者，無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）以及客觀緩解率（ORR）均獲得顯著改善。
ECOG 4599研究是貝伐珠單抗一線治療NSCLC的III期臨床研究，該研究納入了初治的IIIB、IV期或復發非鱗NSCLC患者878例，1:1隨機接受CP方案（卡鉑+紫杉醇）±貝伐珠單抗（15mg/kg)6個周期治療，直到疾病進展（PD）。主要研究終點為OS，次要研究終點為ORR、PFS和緩解持續時間（DOR）以及安全性。
研究結果顯示，貝伐珠單抗聯合化療組的OS為12.3個月，對比單純化療組的10.3個月，延長了2個月（P=0.003），達到主要研究終點。此外，預設分析顯示，肺腺癌亞組患者接受貝伐珠單抗聯合化療治療的OS結果為14.2個月，相較單純化療組延長了3.9個月[5]。
圖1.ECOG 4599研究 OS率曲線圖
圖2.ECOG 4599研究 PFS率曲線圖
而另一項BEYOND研究，是在國內展開的III期臨床研究，探索了貝伐珠單抗一線治療中國NSCLC患者的療效。該研究納入了276例中國IIIB期/IV期初治非鱗NSCLC患者，1:1接受CP方案+貝伐珠單抗/安慰劑3周方案，直到疾病出現進展。主要研究終點為PFS，次要研究終點為OS和ORR。
該研究結果顯示，貝伐珠單抗聯合CP方案較單純化療PFS延長2.7個月（9.2個月vs 6.5個月，HR=0.40，p<0.001），OS延長6.6個月（24.3個月vs 17.7個月，HR=0.68，p=0.0154）。[6]
譚祥教授表示：“ECOG4599研究納入的患者多為歐美人群，貝伐珠單抗聯合治療組對比單純化療組OS延長了2個月，而在國內開展的BEYOND研究納入的多為中國患者，結果顯示OS延長6.6個月，這也證明了貝伐珠抗聯合化療在中國患者中的療效更為顯著。”
譚祥教授提到：“根據指南中的推薦情況來看，貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥化療的治療方案，已經成為了目前驅動基因陰性NSCLC患者的標準治療方案。在一線治療晚期驅動基因陰性的非鱗NSCLC、體力狀況評分較好（PS=0-1）的患者中，含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗或貝伐珠單抗單藥維持治療被指南作為I級推薦，且證據級別為1A類。
對于晚期、轉移性或復發性的NSCLC患者，貝伐珠單抗聯合以鉑類為基礎的化療最多6個周期，隨后給予貝伐珠單抗單藥治療，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。貝伐珠單抗推薦劑量為15mg/kg體重，每3周給藥一次（15mg/kg/q3w）。
譚祥教授分享道：“抗血管生成藥物是晚期NSCLC治療非常重要的一部分，貝伐珠單抗聯合以鉑類為基礎的化療方案療效已經得到廣泛循證的證實，但現實情況仍有大部分患者因經濟狀況、安全性顧慮等選擇單純化療。臨床應充分評估患者的基線情況，衡量患者的獲益風險，為患者制定合理的方案。另一方面，隨著近年治療新方案的發展，為貝伐珠單抗的使用開拓了新思路，期待未來抗血管生成藥物在NSCLC中更廣泛的應用。”
腫瘤學碩士，資陽市安岳縣急需緊缺高層次人才
四川省生物信息學會基層腫瘤學分會副會長
四川省腫瘤學會肺癌專委會委員
四川省醫學會放射腫瘤學會生物放射腫瘤學組第一屆委員
四川省抗癌協會腫瘤標志物專委會委員
四川|省老年醫學會結直腸癌專委會委員
成都市抗癌協會腫瘤精準醫學專委會委員
成都市抗癌協會腫瘤靶向與免疫治療專委會委員
成都市抗癌協會腫瘤營養與支持治療專委會委員
成都市抗癌協會放療與免疫專委會委員
資陽市放射治療質控專家
資陽市腫瘤專委會委員
參考資料：
[1].IRAC2020年全球癌癥負擔報告
[2].中國臨床腫瘤學會血管靶向治療專家委員會, 中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會, 中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療專家組. 晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（2020版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2020, 42(12):1063-1077. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200918-00836.
[3].中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2020版
[4].Peng Q, Li M, Wang Z, et al. Polarization of tumor-associated macrophage is associated with tumor vascular normalization by endostatin[J]. Thoracic Cancer, 2013, 4(3):295-305.；
[5].Sandler Alan,Gray Robert,Perry Michael C et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.[J] .N Engl J Med, 2006, 355: 2542-50.
[6].Zhou Caicun,Wu Yi-Long,Chen Gongyan et al. BEYOND: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Phase III Study of First-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo in Chinese Patients With Advanced or Recurrent Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .J Clin Oncol, 2015, 33: 2197-204.
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