腎細胞癌 ( RCC) 是泌尿系統中常見的惡性腫瘤之一，其發病率逐年升高。由于早期癥狀隱匿，約1/4～1/3的患者在初診時已經有轉移。不伴隨轉移的晚期 RCC患者的5年生存率可高達85%，而出現轉移的晚期 RCC患者5年生存率僅有10%。
免疫檢查點抑制劑的出現為晚期RCC患者的治療開辟了一條新路徑，有望為更多患者提供臨床獲益。本次濟語·愈百家-2021 ESMO GU Highlight線上會議中，北京大學第一醫院虞巍教授對ESMO 2021腎癌治療進展進行了回顧和提煉，醫脈通將重點內容整理如下，以饗讀者。
北京大學第一醫院泌尿外科
主任醫師，博士研究生導師
中國臨床腫瘤學會尿路上皮癌委員會常委
中國中西醫結合學會泌尿外科專業委員會腫瘤學組委員
抗癌協會家族性遺傳腫瘤協作組泌尿生殖腫瘤組委員
中國醫療保健國際交流促進會腎臟移植分會青年委員會委員
CUA尿控中青年醫師聯盟成員
圍手術期腎細胞癌（RCC）輔助免疫治療獲得突破性進展
KEYNOTE-564研究是一項旨在評估帕博利珠單抗作為單藥療法輔助治療腎切除術后有中高危、高危或M1無疾病證據（M1 NED）RCC患者的療效和安全性的全球多中心、雙盲、隨機對照III期臨床研究。研究共招募了994例患者，按1：1隨機分配接受帕博利珠單抗(每個周期的第1天靜注200mg，每3周為1個周期，最多治療17個周期)或安慰劑治療。該研究是第一個獲得成功的RCC輔助治療陽性數據的臨床研究。
2021ASCO會議上公布的中位隨訪24.1個月的結果顯示，與安慰劑相比，帕博利珠單抗治療的患者在無病生存期（DFS）方面有統計學意義和臨床意義上的改善。
帕博利珠單抗治療組較安慰劑組復發轉移風險降低32%（HR 0.68，95% CI：0.53-0.87，P=0.001）；治療組和安慰劑組的12月DFS率分別為85.7%和76.2%，24月DFS率分別為77.3%和68.1%。各亞組觀察到一致的DFS獲益。治療組和安慰劑組的中位總生存期（OS）均未達到（HR=0.54，95% CI：0.30 -0.96，P=0.0164），兩組的1年OS率分別為98.6%和98.0%，2年OS率分別為96.6%和93.5%。
2021 ESMO會議上公布了比較帕博利珠單抗與安慰劑作為RCC患者輔助治療研究的患者生活質量結果，研究結果顯示，術后輔助免疫治療患者的生活質量未受顯著影響。
由于免疫治療相關的不良反應，帕博利珠單抗組較安慰劑組的生活質量略差，但無顯著統計學意義；另外，由于帕博利珠單抗有效控制腫瘤復發和進展，帕博利珠單抗組較安慰劑組的生活質量惡化速度更慢。
安全性方面，帕博利珠單抗治療組有32.4%患者出現3-5級不良事件；其中采用高劑量（≥40 mg/天）全身性皮質激素處理免疫相關不良事件的患者比例相對較高（7.4%），這類患者主要的不良事件是內分泌相關的甲狀腺功能減退（21.1%）和甲狀腺功能亢進（11.9%）。
虞巍教授表示：值得注意的是，回顧歷史上多項關于靶向藥物治療RCC患者的臨床研究，如STRAC研究、ASSURE研究、PROTECT研究以及ATLAS研究，所有研究納入的RCC患者主要為T2高分期（3-4級）、T3和T4的患者。
而KEYNOTE-564研究納入了寡轉移患者（M1 NED），這類患者為復發高危人群。與既往靶向輔助治療研究的對照組比較，KEYNOTE-564研究的對照組（帕博利珠單抗治療組）整體12個月DFS率相一致。因此，可以推斷帕博利珠單抗輔助治療展現的臨床獲益并不是入選患者人群偏倚導致的。
不同IMDC危險分層，不同一線靶免聯合治療晚期RCC患者獲益
未來是否將靶免聯合治療作為所有晚期RCC患者一線治療的推薦，值得探討。CLEAR研究是一項旨在評估侖伐替尼聯合帕博利珠單抗、侖伐替尼聯合依維莫司對比舒尼替尼一線治療晚期RCC的隨機對照III期臨床研究。
2021年ASCO會議上公布了侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療組與舒尼替尼對照組中IMDC分層人群療效結果，研究結果顯示，無論是IMDC評分中/高危還是低危患者，聯合治療組較對照組均中位無進展生存期（PFS）顯著獲益；中/高危患者中位OS顯著獲益，而低危患者中位OS無獲益。
治療組和對照組的中/高危人群中位PFS分別為22.1和5.9月(HR：0.36；95% CI：0.28-0.47)，低危人群中位PFS分別為28.1和12.9月（HR：0.41；95% CI：0.28-0.62），不同IMDC分層人群的中位OS均未達到。
虞巍教授表示：隨著臨床管理水平的提高，越來越多的初診RCC患者為IMDC評分低危患者，因此，未來需要根據IMDC危險分層為晚期RCC患者制定治療策略時，若患者追求更高的PFS，靶免聯合治療或更為合適。
CheckMate 9ER研究是一項旨在對比納武利尤單抗聯合卡博替尼與舒尼替尼用于晚期RCC一線治療的隨機對照III期臨床研究。2021 ASCO會議更新了該研究中位隨訪23.5個月的數據，亞組分析結果顯示，聯合治療中，IMDC評分高危組患者中位PFS（9.9個月 vs 4.2個月；HR：0.36，95%CI：0.23-0.56）和中位OS（未達到 vs 11.2個月；HR：0.45，95% CI：0.27-0.76）均顯著延長；IMDC評分中危組（HR：0.58，95% CI：0.45-0.76）和低危組（HR：0.58，95% CI：0.36-0.93）患者中位PFS獲顯著獲益，而低危組（HR：0.94，95% CI：0.46-1.92）患者中位OS無差異。
因此，個體化治療尤其重要，借助IMDC風險工具可以輔助臨床醫生制定治療策略和預判療效。另外，從生物學機制來看，IMDC高危患者和預后良好的低危患者的生物學差異導致了臨床上不同的藥物反應差異。
不同IMDC危險分層，不同一線免疫單藥治療晚期RCC患者獲益
KEYNOTE-427研究隊列A評估了帕博利珠單抗一線單藥治療晚期腎透明細胞癌 (ccRCC) 患者的療效，該研究入組了42例（38.2%）IMDC評分低危患者和68例（61.8%）中/高危患者。本次2021ESMO會議上公布了41個月隨訪數據，研究結果顯示：
虞巍教授表示：轉移性RCC患者是否需要減瘤性腎切除是多年討論熱點。在細胞因子年代，研究者們認為減瘤性腎切除可改善轉移RCC患者的OS，然而，在靶向治療年代，基于CARMENA研究，減瘤性腎切除能否改善患者的OS布上疑云。那么，在靶免疫聯合治療的時代，腎切除對轉移性RCC患者的整體OS有何影響呢？
JAVELIN Renal 101研究是一項對比avelumab聯合阿昔替尼與舒尼替尼用于晚期腎癌一線治療的隨機III期臨床研究。研究結果顯示，在avelumab聯合阿昔替尼組中，既往接受過腎切除患者的PFS和OS都顯著優于未接受腎切除患者；然而，在舒尼替尼單藥組中，腎切除無顯著生存獲益。
此外，一項回顧性分析腎切除術在接受免疫檢查點抑制劑治療的伴肉瘤和/或橫紋肌瘤轉移性RCC患者中作用的研究顯示，腎切除可顯著延長中位PFS至7.7個月（未接受腎切除的患者PFS為5.1個月），顯著延長中位OS至29個月（未接受腎切除的患者OS為14個月）。
以上研究結果均表明，在靶免聯合治療時代，減瘤性腎切除可提高患者對靶免聯合治療的臨床獲益，且好于靶向單藥治療的效果。
虞巍教授表示：迄今為止，關于免疫治療（PD-1抗體）聯合靶向一線治療轉移性RCC患者的III期臨床研究中，無論是雙免治療還是免疫聯合靶向治療，ORR和PFS數據都達陽性結果。
值得注意的是，隨著藥物治療的強度增加，接受治療的患者不良反應發生率也逐步增加，如CLEAR研究中接受侖伐替尼聯合免疫治療RCC患者因不良反應需停止治療的比例高達13.4%。因此，未來需要強化免疫聯合靶向治療的不良反應管理，從而使患者獲益最大化。
一線靶免聯合治療后，晚期RCC 患者的后續治療選擇
選擇一線靶免聯合治療時需考慮RCC患者的后續治療策略。KEYNOTE-426研究是一項分析帕博利珠單抗聯合阿昔替尼或者舒尼替尼用于晚期RCC患者的后續治療的III 期研究，研究結果顯示：
在舒尼替尼治療組中，后續使用靶免聯合治療的患者比例較小，因此，在這類情況下，無論是否校正靶免聯合治療的偏倚，靶免聯合治療作為一線治療策略都具有優勢。
一項日本的研究對比了阿昔替尼與納武利尤單抗二線治療既往接受過靶向治療轉移性RCC患者的療效，研究結果發現：阿昔替尼和納武利尤單抗的ORR分別為36.6%和23.1%；阿昔替尼和納武利尤單抗的中位PFS分別為10.3個月和7.3個月；而阿昔替尼較納武利尤單抗的中位OS無優勢。這些結果表明，在轉移性RCC后續的治療中，免疫治療對長期生存的作用更為重要。
另一項國內多中心真實世界研究對比了阿昔替尼聯合免疫治療與阿昔替尼單藥二線治療既往一線VEGFR-TKI治療失敗的轉移性RCC患者的臨床結果。研究結果顯示：聯合治療組的ORR為33.6%，而單藥組的ORR為20.1%；聯合治療組二線治療的ORR加上一線單用靶向治療的ORR并沒有比阿昔替尼聯合免疫治療一線治療的ORR更高。
綜合一、二線治療效果而言，兩種方案的PFS類似。這些結果表明，未來需根據患者的具體情況選擇一線治療策略。
虞巍教授表示：迄今為止，除了TKI類藥物和免疫治療藥物，RCC治療還是缺乏更多的有效藥物。隨著新的靶點（如HIF-2α）研究不斷深入，同時阻斷VEGF/HIF-2α血管生成信號通路可更好地控制腫瘤。
一項旨在評估Belzutifan（口服HIF-2α抑制劑）聯合卡博替尼治療晚期ccRCC患者的II期臨床研究結果顯示，86.9%患者的目標病灶變小。另外，一項旨在評估Belzutifan單藥治療晚期ccRCC患者的I/II期臨床研究結果顯示，接受Belzutifan單藥治療晚期ccRCC患者的ORR為25%。
一項對比卡博替尼和阿昔替尼用于既往接受過血管內皮生長因子治療的晚期RCC患者中的效果回顧性研究結果顯示，卡博替尼組中位OS高于阿昔替尼組 （11.41個月 vs 9.60個月）。
另外一項評估卡博替尼在既往接受過納武利尤單抗和VEGF靶向治療的晚期RCC患者中療效的真實世界研究發現，整體而言，達到穩定疾病狀態的患者比例為26%，達到PR的患者比例為23%，數據令人驚艷。這些結果說明卡博替尼可能是晚期RCC患者更強效的靶向治療藥物。
除了常規的ccRCC之外，其他少見RCC的類型（如集合管癌和非透明細胞癌）一直是臨床上治療難點。一項旨在評估卡博替尼用于轉移性集合管癌RCC的前線治療II期臨床研究[BONSAI研究（Meeturo 2）]發現，60mg 卡博替尼治療可使轉移性集合管RCC癌患者的ORR達35%；基因檢測發現細胞間的交流和信號通路的異常對于卡博替尼療效預測具有一定的價值。
在臨床實踐中，常用索拉非尼+吉西他濱+順鉑治療集合管癌RCC患者，ORR為30%左右。因此，卡博替尼單藥治療集合管癌RCC患者可實現與索拉非尼+吉西他濱+順鉑聯合治療一致的效果。
KEYNOTE-427研究（隊列B）評估了帕博利珠單抗一線單藥治療晚期非透明細胞RCC患者的療效。隨訪39個月結果顯示，乳頭狀腎細胞癌患者的ORR為28.8%，嫌色腎細胞癌患者的ORR為9.5%，未分類腎細胞癌患者的ORR為30.8%；中位PFS分別為5.5個月、3.9個月和2.8個月；中位OS分別為31.0個月、23.5個月和17.6個月。
另外，一項對比多種靶向藥物（舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼和沃利替尼）治療晚期乳頭狀腎細胞癌患者II期研究發現，在晚期乳頭狀腎細胞癌患者中，使用卡博替尼治療患者的ORR為24%，使用舒尼替尼、克唑替尼和沃利替尼治療患者的ORR分別為4%、0和3%，這表明舒尼替尼、克唑替尼和沃利替尼靶向治療晚期乳頭狀腎細胞癌患者的療效較差。
此外，卡博替尼治療可使患者的PFS達到9個月。整體而言，較其他靶向藥物，卡博替尼治療可使乳頭狀腎細胞癌患者臨床獲益更多。期待未來卡博替尼聯合免疫治療作為非透明細胞癌的一線治療選擇。
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