自分泌PD-1抗體CAR-T療法利劍出鞘：實體瘤不再是禁區｜2021CSCO名醫功夫茶

2021年2月18日，上海市第十人民醫院許青教授團隊和上海細胞治療集團錢其軍教授團隊在英國醫學雜志（BMJ）旗下的癌癥免疫治療雜志（JITC）雜志上發表了一篇使用自分泌PD-1抗體嵌合抗原受體T細胞免疫（CAR-T）療法治療晚期難治性卵巢癌的案例[1]，該案例是目前國際上首個使用自分泌PD-1抗體CAR-T療法用于實體腫瘤臨床治療的探索。結果顯示，CAR-T治療不僅具備單純殺傷腫瘤細胞的功能，還能夠引發腫瘤局部免疫反應，能夠更好、更持久地誘導抗腫瘤作用。

2021中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會上，“醫學界腫瘤頻道”特邀上海市第十人民醫院許青教授做客名醫功夫茶，談談自分泌PD-1抗體CAR-T療法治療晚期難治性卵巢癌和惡性胸膜間皮瘤的研究進展。

許青教授（右）做客名醫功夫茶

自分泌PD-1抗體CAR-T療法：

雙劍合并，力斬惡瘤

卵巢癌是全世界女性因婦科腫瘤死亡的第二大病因。上皮性卵巢癌（EOC）占所有卵巢惡性腫瘤的90%，而75%的患者在確診時已屬晚期[1]。對于晚期難治的卵巢癌，由于其免疫抑制與促血管生成的腫瘤微環境，可供選擇的治療手段有限而療效不佳。

近年來，CAR-T細胞療法是血液腫瘤領域的新星。然而，CAR-T細胞療法在實體瘤領域屢屢受挫。實體瘤異質性高和缺乏良好的抗原靶點是其應用于實體瘤領域的巨大障礙。此外，CAR-T細胞療法若脫靶作用于正常組織，將造成的嚴重不良反應。

是否存在一種抗原能夠在腫瘤組織高表達，正常組織低表達，能作為CAR-T在實體瘤領域應用的特異性靶點呢？

許青教授團隊發現，間皮素（MSLN）就是這樣一種靶點，它在卵巢癌組織中高表達，在正常組織中低表達，或許能成為CAR-T應用于實體瘤的有效靶點。

基于以往研究成果，許青教授團隊對晚期難治性卵巢癌進行新型的自分泌PD-1抗體CAR-T療法的探索。該研究分析了一例晚期難治性卵巢癌進行自分泌PD-1抗體CAR-T療法聯合阿帕替尼治療的療效。從機制上而言，該療法具備免疫檢查點抑制劑和CAR-T靶向治療的雙重抗腫瘤作用，同時還能改善腫瘤微環境，抑制血管生成。

▌ 晚期難治性卵巢癌、惡性胸膜間皮瘤治療曙光初顯

在該臨床研究結果中可以看到，使用自分泌PD-1抗體CAR-T療法后，該例晚期難治性卵巢癌患者不僅出現了影像學可見的病灶縮小（圖1），而且，體內細胞因子也出現了明顯的變化（圖2）。在生存獲益方面，患者的無進展生存（PFS）和總生存（OS）時間分別達到了5個月和17個月。

圖1：患者使用自分泌PD-1抗體CAR-T療法治療前后影像學資料的對比

圖2：聯合療法使用周期、CAR-T細胞和PD-1抗體以及體內細胞因子變化情況

許青教授提到，在晚期難治性卵巢癌中取得成功之后，未來還將這一治療方案擴展至其他瘤種進行探索，例如：在今年的CSCO大會的創新藥物專場，研究團隊就進行了自分泌PD-1抗體CAR-T療法在惡性胸膜間皮瘤中的治療研究。

自分泌PD-1抗體CAR-T療法

能否開啟惡性胸膜間皮瘤診療新時代？

惡性胸膜間皮瘤發病率較低，根據2020年的數據顯示，全球惡性胸膜間皮瘤的發病率僅占新發惡性腫瘤的0.2%[2]。但我國人口基數大，此類患者的數量不少，且晚期患者的治療選擇有限。

值得慶幸的是惡性胸膜間皮瘤與晚期難治性卵巢癌一樣，都是間皮素高表達的瘤種。那么，自分泌PD-1抗體CAR-T療法能否在惡性胸膜間皮瘤取得好的療效呢？

初步的臨床研究結果顯示，惡性胸膜間皮瘤的患者在使用自分泌PD-1抗體CAR-T療法聯合阿帕替尼治療后，無論是安全性還是有效性均達到了研究者的預期結果。

未來，自分泌PD-1抗體CAR-T療法是否能和其他的腫瘤治療手段進行聯合，以取得更大的療效，仍需要更多探索。

給傳統治療做加法，

讓患者的獲益最大化

在晚期難治性卵巢癌治療的研究中，之所以將自分泌PD-1抗體CAR-T療法與阿帕替尼進行聯合，主要是由于以阿帕替尼為代表的多靶點的抗血管生成藥物是當前晚期卵巢癌的治療選擇之一，而且中國臨床腫瘤學（CSCO）指南和美國國立癌癥綜合網絡（NCCN）指南中均有相應推薦。

此外，研究者亦想通過對傳統治療手段做加法的方式與標準治療手段進行對比，以明確患者是否有更多獲益。

在機制方面，抗血管生成治療具備改善腫瘤微環境的作用，可以提升CAR-T對實體瘤的治療療效。

CAR-T療法在實體瘤中的治療探索

許青教授指出，所有新型的治療技術或者治療產品，臨床研究的開展均是從后線治療開始進行探索。隨著對后線治療有效性驗證的證據增多，才會逐漸將探索的方向前移，以期早期的患者亦能夠得到療效的改善。

CAR-T目前在血液系統惡性腫瘤中具有令人滿意的數據，而且有適應證已經獲批，更多適應證也已進入國內外藥物監管部門的審批環節。

對于實體瘤的探索，也可以借鑒CAR-T在血液系統腫瘤臨床研究的經驗，例如：通過外周血腫瘤細胞的靶點檢測，從而對CAR-T治療進行指導。許青教授認為這可能是未來實體瘤早期干預的一個方向。

當然，腫瘤的治療并非單打獨斗即可取勝，不論是早、晚期的干預，均需要多學科、多治療手段協同作戰，以實現讓患者生存期和生活質量的雙獲益。

長期從事腫瘤的基礎與臨床研究工作，相關工作獲“中國人民解放軍軍隊醫療成果獎、第二軍醫大學醫療成果獎”等獎勵。曾榮立軍隊三等功一次。以第一作者身份在Nature系列的國際知名學術專業雜志《Oncogene》和《DNA and Cell Biology》發表SCI文章。

 

近年在中華系列等醫學專業雜志發表文章數十篇，主編專著兩部、參編多部。目前獲上海市浦江人才計劃等科研基金資助，曾參與并主持國家自然科學基金、軍隊衛生科研基金、上海市科技發展基金、美國NIH等科研基金資助科研項目。

兼任上海市歐美同學會特聘醫療上海市歐美同學會特聘醫療專家、美國腫瘤研究協會(AACR)會員，《抗癌動態》雜志高級編委等學術任職。《第二軍醫大學學報》、《解放軍軍醫學報（英文版）》、《中國腫瘤生物治療雜志》等雜志特約審稿人。

參考文獻：

 

[1]αPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinib.JITC,2021,9(2):e001162.doi:10.1136/

[2]中國醫師協會腫瘤多學科診療專業委員會.中國惡性胸膜間皮瘤臨床診療指南（2021版）[J].中華腫瘤雜志,2021,43(4):383-394.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210313-00225.

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