主任提問：CDK4/6抑制劑6大不良反應，你都知道嗎？

學起來~

病例

一名72歲女性于2018年11月診斷為右乳轉移性小葉癌[雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）陽性，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性]，并伴有腋窩淋巴結、骨和脊椎轉移，服用Ribociclib和來曲唑1年。

2019年10月12日，患者因急腹癥和嚴重腹瀉于急診就診，無惡心、嘔吐、發熱、咳嗽、排尿困難。

查體患者腹部觸診有嚴重的壓痛，余無明顯異常。血常規、肝功能、電解質正常，C反應蛋白升高。

糞便培養：艱難梭菌和細菌/病毒病原體均為陰性。

腹部x線提示未見任何空氣液面或膈下游離氣體。

對癥支持治療后，癥狀無顯著改善。腹部和骨盆CT提示：結腸壁水腫增厚，結腸內多發高密度影，腹腔少許滲出，考慮感染或炎癥引起的結腸炎。

10月22日，患者出現便血，血紅蛋白顯著下降，予輸血。結腸鏡檢查提示肝曲部位潰瘍，組織病理學提示：結腸炎。

收治住院后予靜脈補液和抗感染治療，并停用Ribociclib，予氫化可的松（100mg，bid，ivgtt）治療。

癥狀改善后糖皮質激素減量至停藥兩周后復查CT提示：未見結腸炎病征。CDK4/6抑制劑誘導的結腸炎的損傷機制尚不清楚，但可能與炎癥細胞的聚集有關。

自2015年起FDA共批準了三個CDK4/6制劑：Palbociclib（哌柏西利）、Ribociclib和Abemaciclib（阿貝西利），成為轉移性HR+/HER2-表型患者的一線治療選擇，CDK4/6抑制劑高效精準地抑制乳腺癌細胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻斷Rb蛋白磷酸化，從而阻滯細胞周期從G1期到S期的進程，抑制腫瘤細胞增殖。

 

同時，CDK4/6抑制劑抑制上游雌激素受體信號通路的表達，與內分泌治療之間存在協同增效的作用，達到延緩和逆轉內分泌耐藥。

圖1：CDK4/6抑制劑藥物名稱及藥代動力學和用法用量

（圖片來源于：CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應用共識）

現CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療后較常見的不良反應有：中性粒細胞減少、腹瀉、肝轉氨酶升高、靜脈栓塞、QT間期延長等。也有CDK4/6抑制劑治療相關的間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）或肺炎發生的病例報道。如何管理和應對相關不良反應呢？

1

中性粒細胞減少：

中性粒細胞減少是CDK4/6抑制劑最常見的不良反應類型，其中哌柏西利和Ribociclib中性粒細胞減少的比例最高，3-4級中性粒細胞減少的比例為60%-66%：建議患者在中性粒細胞計數≥1×10⁹/L開始CDK4/6抑制劑治療，治療期間每個周期的第1天和第14天監測血常規。

應對策略：

（1）如果出現≤2級中性粒細胞減少，無需調整劑量；

（2）首次出現3級中性粒細胞減少，無需調整劑量；

（3）如果出現3級中性粒細胞減少伴發熱或者4級中性粒細胞減少，需要立刻停藥，待恢復至≤2級，降低1個劑量治療，可考慮使用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）治療；

（4）如果3級中性粒細胞減少再次出現，需要停藥待恢復至≤2級中性粒細胞減少，降低1個劑量治療。多重化療后的患者或者老年患者建議每周監測血常規。

2

腹瀉：

阿貝西利最常見的不良反應為腹瀉，3級腹瀉發生率為9%，腹瀉對患者的生活質量有不良影響。

應對策略：

（1）首次出現稀便時即需積極進行抗腹瀉治療（如洛哌丁胺），提高口服液體攝入量。

（2）進食軟質易消化的食物，癥狀嚴重時及時就醫。

3

QT間期延長：

嚴重QT間期延長的患者有猝死風險。Ribociclib治療會增加心臟毒性的風險，包括QTcF＞480ms或QTcF＞500ms、與基線相比QT延長＞60ms；而QT間期延長通常會導致Ribociclib治療中斷和降低劑量。

應對策略：

（1）Ribociclib治療時，需要在治療的第1個周期的第1天和第15天以及后續治療周期的第1天監測心電圖和血清電解質；

（2）避免Ribociclib與已知具有延長QT間期潛在風險的藥物聯用，尤其是抗心律失常藥物和其他已知可延長QT間期的藥物。

（3）晚期乳腺癌患者可能會使用他莫昔芬，需要強調Ribociclib不適用于與他莫昔芬合并使用；

（4）通過劑量中斷或減少等積極干預來逆轉或控制。

4

靜脈血栓栓塞：

一項Meta分析對比了CDK4/6抑制劑或內分泌單藥治療晚期乳腺癌，阿貝西利治療發生VTE的風險最高；哌柏西利和Ribociclib的風險相當。

應對策略：

CDK4/6抑制劑治療期間需關注和預防VTE的出現，監測患者深靜脈血栓形成和肺栓塞的癥狀和指征，如有異常及時請相關科室會診并進行藥物治療。

5

肝毒性：

Ribociclib的3-4級肝毒性反應發生率較高，阿貝西利次之。哌柏西利導致的肝毒性出現較少，通常不需要監測肝功能。

應對策略：

在Ribociclib或阿貝西利治療的前2個周期的第1天和第15天以及后續治療周期的第1天監測肝功能。

（1）注意患者合并用藥、酒精使用狀況以及肝炎病史；

（2）可參考《藥物性肝損傷診治指南》給予水飛薊素、甘草酸制劑、N?乙酰半胱氨酸（NAC）等保肝治療；

（3）如使用某種CDK4/6抑制劑后出現肝毒性不能耐受，建議嘗試換另外一種肝毒性小的CDK4/6抑制劑；

（4）對于CDK4/6抑制劑治療前已存在因腫瘤導致的肝功能異常的肝轉移患者，在治療期間應嚴密監測肝功能，檢查結果應與治療前對比，如各項指標或癥狀體征異常比治療前加重，必要時進一步行影像學檢查，判斷是腫瘤進展還是藥物導致的肝毒性。

6

ILD：

CDK4/6抑制劑治療相關的ILD發生率極低，但仍有Ribociclib和阿貝西利引起的ILD死亡的報道。因此FDA特別警告，CDK4/6抑制劑治療期間可能出現ILD風險。

應對策略：

（1）如需進一步干預，可在治療開始時口服潑尼松龍40mg，每日1次。每2周減少10mg的劑量，減至20mg后，每周減少5mg直至停止；

（2）額外給予肺孢子菌肺炎預防用藥直至停用潑尼松龍；

（3）在等待實驗室診斷結果時，可結合經驗性抗菌治療。

除了以上幾種較為常見的不良反應，搜索文獻還發現哌柏西利聯合內分泌治療出現皮膚不良反應發生率也較高（14.2%），包括黃斑丘疹、脂肪變性、瘙癢和蕁麻疹以及大皰性皮炎，還有關于Stevens-Johnson綜合征的病例報道，患者經過停藥，強效局部類固醇等治療可恢復，嚴重者可選擇口服皮質類固醇或羥氯喹治療。因此在乳腺癌治療過程中應考慮到CDK4/6抑制劑可能出現的不良反應，積極應對處理，減少對患者的影響。

參考文獻：

 

[1]國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會,中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會.CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應用共識[J].中華腫瘤雜志,2021,43(04):405-413.

 

[2]秦澤敏,易凡,劉滿想,關泉林,袁文臻.CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療晚期乳腺癌有效性和安全性的Meta分析[J].中國循證醫學雜志,2018,18(04):333-339.

 

[3]Chan OB,Su JC,Yazdabadi A,Chan A.Drug induced vitiligo-like depigmentation from a CDK 4/6 inhibitor.Asia Pac J Clin Oncol.2021 Jun 28.doi:10.1111/ajco.13585.

 

[4]Chawla S,Hill A,Fearfield L,et al.Cutaneous toxicities occurring during palbociclib(CDK4/6 inhibitor)and endocrine therapy in patients with advanced breast cancer:a single-centre experience.Breast Cancer Res Treat.2021 Jul;188(2):535-545.

 

[5]Martel S,Maurer C,Lambertini M,PondéN,De Azambuja E.Breast cancer treatment-induced cardiotoxicity.Expert Opin Drug Saf.2017 Sep;16(9):1021-1038.

 

[6]Widmer S,Grossman M.Chemotherapy patient with Stevens-Johnson Syndrome presents to the Emergency Department:A case report.Am J Emerg Med.2018 Jul;36(7):1325.e3-1325.e4.

 

 

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