民間抗癌絕技「靶向藥劑量翻倍」到底靠譜么？

靶向藥，絕大多數情況下，只是腫瘤抑制劑，并不是腫瘤殺滅劑，因此幾乎所有的晚期實體瘤患者接受靶向治療，有朝一日都是會耐藥的。

由于已經上市的靶向藥總類是有限的，針對某個特定突變或者某一類腫瘤有效的靶向藥更是少之又少。比如，ROS1突變、RET突變等特異性突變，目前全國上市的靶向藥只有1個；相對較多的，比如EGFR突變，目前也只有1代、2代和3代，3大類藥物，先用1代或者2代，后續真正有機會用上3代的病人，大約只有30%-40%（一部分病人耐藥后，腫瘤爆發進展，很快就去世了，壓根沒有機會去做二次活檢或者液體活檢，沒有機會用上第三代藥物；有機會二次活檢、基因檢測的，也只有不到50%的病人真的攜帶T790M突變）的病人。

因此，為了讓目前正在使用的靶向藥，盡可能多維持一段時間，不少民間抗癌斗士，發明了很多的自創小技巧，比如：靶向藥輪換，靶向藥聯用，靶向藥劑量加倍……這些民間抗癌絕技，到底是否靠譜？是對所有情景都靠譜，還是只適用于少數病人？亦或是壓根就是拿自己的生命開玩笑、無理取鬧？今天，先來說一說靶向藥劑量加倍這件事。

絕大多數藥物，不管是什么類型的藥物，一般而言劑量越大副作用越大。因此靶向藥劑量加倍，有一個非常重要的前提，首先一定要確保病人不良反應能耐受，否則還沒起效病人先死于治療相關的不良反應，肯定是得不償失。

其次，有一點幾乎可以肯定的是，對于大多數靶向藥，如果用藥一段時間，已經出現了身體顱內、顱外多處病灶的廣泛進展，這時候希望簡單通過藥物劑量翻倍取得較好的療效，是不太可能的。哪怕短時間，一兩周內還能壓制住耐藥的癌細胞，也很快就去失去療效。

這一點，是有臨床研究數據支持的：2014年荷蘭的J.L.Kuiper教授就報道過，在特羅凱常規劑量（150mg，每天一次）單藥治療耐藥的晚期肺癌患者中，嘗試高劑量沖擊治療（最高劑量嘗試到1500mg一次，提高10倍），11名患者接受了這樣的探索性的治療，結果只有1人有效，中位無疾病進展生存期只有1.6個月，堪稱非常失敗了。

從那以后，雖然民間還有零零星星的病友，執著地進行類似的嘗試，但是學術界已經不再開展類似的嘗試了。

不過，靶向藥劑量加倍也不是一無是處，對于一些特殊的病情或者特殊的病人，的確是有一定科學價值的。

比如，大家都知道EGFR L858R突變的病人相比于EGFR 19缺失突變的病人，是更難治的，同樣劑量的同一代靶向藥治療后，L858R突變的病人療效更差，表現為中位無疾病進展生存期和中位總生存期更短。既然這樣，有學者就嘗試一上來就給L858R突變的病人使用更高劑量的靶向藥，看看是否可以逆轉這類病人先天的劣勢。

近期，一項我國學者主持的2期臨床試驗，給出了積極的陽性結果。253名晚期EGFR突變肺癌入組，86名L858R突變的病人接受常規劑量的凱美鈉治療，另外90名L858R突變的病人接受劑量加倍的凱美鈉治療，另外還有77名19缺失突變的病人接受常規劑量的凱美鈉治療。

結果顯示：三組的中位無疾病進展生存期分別為9.2個月、12.9個月和12.5個月，也就是說接受常規劑量治療的L858R突變的病人的確生存期短于19缺失的病人，但是接受加倍劑量靶向藥治療的L858R突變的病人生存期已經可以媲美19缺失的病人了。

同理，三組的有效率也是類似的規律，分別是48%、73%和75%——因此，對于L858R突變這類天生就對靶向藥敏感性差一些的突變，酌情加倍劑量，或許是未來值得探索的方向。

另外一個值得探索的方向是腦轉移患者，由于絕大多數靶向藥透過血腦屏障的能力不是100%（事實上能有50%就已經很牛逼的，普通的靶向藥一般都低于10%甚至低于5%），因此存在一種情況：靶向藥使用后，顱外病灶控制的很不錯，但是腦部進展了；這種情況下，很有可能靶向藥對付顱外病灶依然是有效的，而對付腦轉移之所以無效是由于濃度不足。這類病人，在患者副作用能耐受的前提下，加大劑量有一定可能性是有效的。

比如，吳一龍教授開展的奧希替尼加倍劑量治療肺癌腦膜轉移的臨床試驗，就是初步成功的。此外，其他癌種里也有零星的成功案例。比如，針對HER2陽性乳腺癌開展的多中心2期臨床試驗PATRICIA研究，近期就報道了初步的、陽性的結果，39名HER2擴增、合并腦轉移的乳腺癌患者，接受了帕妥珠單抗聯合加倍劑量的赫賽汀治療。

結果顯示：顱內的客觀有效率為11%，4個病人腦轉病灶明顯縮小；而臨床獲益率可達68%，其中有2個病人療效維持時間已經超過2年。不過加倍劑量的HER2雙靶治療，不良反應也不容小覷，有2個病人由于3度不良反應（心臟毒性以及癲癇發作）需要永久停藥。

綜上所述，民間抗癌絕技“靶向藥劑量翻倍”，并非一無是處，但是需要在有經驗的醫生指導下，精選一部分病人、特殊的病情條件下，密切關注不良反應前提下，方可酌情嘗試。

參考文獻：

[1]. JL Kuiper, D A M Heideman, E Thunnissen , et al. High-dose, weekly erlotinib isnot an effective treatment in EGFR-mutated non-small cell lung cancer-patientswith acquired extracranial progressive disease on standard dose erlotinib.Eur J Cancer. 2014 May;50(7):1399-401.

[2]. XiLi, Li Zhang, Da Jiang, et al. Routine-Dose and High-Dose Icotinib in Patientswith Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Exon 21-L858R Mutation:the Randomized, Phase II, INCREASE Trial.

[3]. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.20.02822

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