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索凡替尼具備抗血管生成與免疫調節雙重作用機制，目前已在骨與軟組織肉瘤領域開展多個臨床研究，有望成為國內骨與軟組織肉瘤的治療選擇之一。
骨與軟組織肉瘤作為一種少見且分型復雜的惡性腫瘤，臨床表現多樣化，相比于其他腫瘤，其治療研究的進展滯后，目前的精準治療為骨與軟組織肉瘤治療帶來了新機遇的同時，也有其局限性。
2021年10月8日“上下求索，卓爾不凡” 骨與軟組織肉瘤專家顧問會在上海順利召開。領域專家匯聚一堂，共同探討我國骨與軟組織肉瘤診療現狀、進展與未來方向。
本次會議特別邀請復旦大學附屬中山醫院周宇紅教授作為大會執行主席，北京積水潭醫院牛曉輝教授、中國南京大學醫學院附屬鼓樓醫院劉寶瑞教授、中山大學附屬第一醫院沈靖南教授共同擔任大會主席，同時力邀國內多位骨與軟組織肉瘤領域知名專家共同參會討論，分享學術觀點，交流學術進展并探索未來方向。
會議伊始，大會主席牛曉輝教授對與會同道表示了誠摯感謝，并提到參加會議的同道有內科和外科醫生，肉瘤病人的首診往往先到外科，因此外科醫生也應該更多的關注腫瘤的自然病程及系統性治療。同時牛教授指出，肉瘤發病率低，目前二線治療的藥物選擇性少，難得有索凡替尼開展肉瘤的臨床研究，這勢必為將來肉瘤的治療提供新的選擇機會。
劉寶瑞教授以內科專家的角度提出，在臨床實踐中遇到的病人多種多樣，但肉瘤治療手段匱乏，相比外科專家主要操刀僅把藥物作為輔助手段，內科醫生的治療方案主要依靠藥物，因此更希望能尋找到有一定療效副作用小的治療手段，和黃醫藥一直致力于創新藥的研發，相信能推動醫藥結合往前走，改善肉瘤治療的現狀。
大會主席中國南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 劉寶瑞教授
沈靖南教授總結了內外科在肉瘤治療方面的優劣勢，介紹到，“無論是內科還是外科，沒有武器是沒有辦法的，新藥索凡替尼具有抗血管生成與免疫調節雙重作用，希望探索并驗證索凡替尼用于晚期肉瘤或者II期進展型肉瘤的療效是否可以超越現有的靶向藥。”
大會執行主席周宇紅教授總結并展望，“目前肉瘤領域新藥非常缺乏，現有藥物如安羅替尼等也存在局限性，比如耐藥性的問題。索凡替尼在神經內分泌腫瘤治療方面取得了成功，我們希望這個成功能夠復制到肉瘤領域。
索凡替尼在分子構型上有更多的靶點，或許能部分阻斷抗血管藥物的耐藥機制，而它對集落刺激因子1-受體（CSF-1R）的抑制，可能有利于聯合免疫治療。這些都有待我們的繼續探索，而探索的結果或許會改變未來肉瘤治療的布局。”
隨后，和黃醫藥副總裁馬須春先生發表致辭，介紹了索凡替尼的研發歷程和公司發展情況，他表示，“索凡替尼是和黃醫藥自主發現、研發，完成在中國的概念驗證試驗，并擴展到美國進行臨床研究的第一個腫瘤候選藥物。目前已有許多小分子藥物上市，但索凡替尼在研發伊始其靶點就經過了嚴格的篩選，對標了血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑里最好的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），希望造福于更多的患者。”
會議分為兩個篇章“上下求索”和“卓爾不凡”，分別由復旦大學附屬腫瘤醫院羅志國教授和上海交通大學附屬第一人民醫院華瑩奇教授進行匯報分享，并基于匯報內容開啟學術交流與討論。
羅志國教授回顧了肉瘤治療的現狀，目前的治療手段還是手術、放療、化療、免疫治療和靶向治療為主。而越來越多的非肉瘤適應癥領域的新藥，逐步滲透到骨與軟組織肉瘤當中。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南給了我們參照，而我國《CSCO軟組織肉瘤診療指南》（2021）更緊密結合國情，因此該指南易于指導臨床實踐。
在肉瘤的靶向治療方面，我國批了安羅替尼作為一線治療腺泡狀軟組織肉瘤和透明細胞肉瘤和二線治療蒽環類失敗的肉瘤。其他靶向藥物包括有索拉非尼，瑞戈非尼，阿帕替尼，培唑帕尼等，都在探索肉瘤的治療。
總體上看，可選擇的藥物不多，而且目前二線治療藥物所開展的研究結果并不太讓人滿意。比如，國外研究瑞戈非尼用于復發性晚期或轉移性脊索瘤患者的獲益未得到證實。不過國外專家積極開展的培唑帕尼轉化性最新研究提示，一些基因突變位點可能會影響靶向治療的效果。
羅教授最后總結并展望，“相比單一靶點，多靶點TKI在肉瘤治療中具有優勢，對于存在特定基因突變的肉瘤，針對信號通路中該基因突變的靶向治療可能成為新的有效治療選擇；多靶點TKI聯合免疫治療、化療等多種聯合治療方式，目前已顯示出一定療效，針對不同亞型肉瘤的探索也在進行中，可能成為未來治療的新趨勢。”
華瑩奇教授則圍繞“索凡替尼的作用機制及其目前在肉瘤方面的研究進展”展開分享，索凡替尼一方面通過抑制VEGFR1/2/3、成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）及CSF-1R 直接或間接抑制腫瘤血管生成，另一方面通過多種通路進行免疫抑制，調節腫瘤微環境，借由以上機制，其聯合PD-(L)1具有1+1+1＞3的協同增效的作用；而肉瘤的形成發展與這些通路密切相關，以此為基礎，索凡替尼啟動在肉瘤治療方面的嘗試。
初步的基礎研究及動物研究均表明索凡替尼單藥或聯合化療均可有效抑制實體瘤體積的增長1,2。索凡替尼單藥和聯合PD-1在晚期實體瘤的I期、II期臨床研究中也表現出了良好的療效和安全性，并且聯合PD-1的ORR高于單藥（63.6% v.s. 22.7%）3,4。基于以上的試驗數據，我國專家也啟動了相關研究，包括治療一線標準化療失敗或安羅替尼治療失敗的軟組織肉瘤患者的Ⅱ期臨床研究，治療標準化療失敗的骨肉瘤和軟組織肉瘤患者II期臨床研究以及聯合PD-1二線治療不可切除的IIB或III期骨肉瘤或軟組織肉瘤的II期臨床研究等。
華教授總結，“既往索凡替尼在胰腺神經內分泌腫瘤中獲得了比較好的結果，其他臨床試驗包括晚期實體瘤、膽管細胞癌等進行中的試驗也得到了比較高的ORR率。目前結合數據，索凡替尼在劑量方面推薦250mg作為聯用，其耐受性良好，能夠為聯合治療提供保障。希望更多專家基于以上數據，未來能夠更好地設計肉瘤相關的臨床研究。”
大咖共論肉瘤臨床現狀，多靶點雙機制臨床前景有待探索
報告過后，精彩的討論環節拉開帷幕。大會主席、執行主席、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院朱國培教授、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院陳靜教授、復旦大學附屬腫瘤醫院嚴望軍教授、河南省腫瘤醫院鄭州大學附屬腫瘤醫院姚偉濤教授、上海市第六人民醫院董揚教授、和黃醫藥醫學總監周建財先生就索凡替尼在骨與軟組織中的應用前景及如何開展臨床研究來驗證并擴大臨床應用，發表自己的專業意見與權威觀點。
牛曉輝教授提出，CSF-1R類藥物最大的問題都是肝毒性，但是就目前數據來看，索凡替尼的安全性良好5。
周宇紅教授補充說明，按照以前對小分子TKI的靶點認識，TKI靶點越多可能不良反應就越大，但從目前的臨床研究和用藥情況看，索凡替尼可以進行靈活的劑量調整，劑量從200mg qd到300mg qd，從神經內分泌腫瘤到肉瘤總體的不良反應率都可接受，療效數據仍需積累，現在在免疫聯合、化療聯合方面都有一些嘗試。
精準表達+泛腫瘤模式，療效評價標準或指引索凡替尼未來走向
劉寶瑞教授建議，索凡替尼同時抑制腫瘤組織這三個靶點的表達，有可能走出一條類似于人表皮生長因子受體2（HER2）靶向藥的路，完全放開病種的“泛腫瘤模式”。另外，也需要進一步測定不同靶點的表達水平，確定其選擇性。
周建財先生分享索凡替尼臨床研究的經驗，“做I期臨床時測定過VEGFR和CSF-1R的表達，證實存在不明顯的相關性5，目前只是做了初步篩選，但這一方面確實是未來探索的重要方向。影像學結果或許可以進行療效預測，如果得以證實會對臨床有指導意義。”
董揚教授認為，外科醫生比較關注新輔助治療方面的作用，如果在手術之前能起到縮瘤的作用對外科醫生來講獲益重大。
馬須春先生支持董教授的觀點，并補充，索凡替尼用于治療胰腺神經內分泌腫瘤的ORR單藥19%，非胰腺神經內分泌腫瘤的ORR是10%，在甲狀腺癌領域，索凡替尼單藥治療后，有89%的患者出現腫瘤退縮，索凡替尼對于腫瘤的退縮具有一定的臨床效果6。
牛曉輝教授表示，晚期骨肉瘤的骨病療效評價變缺乏像resist這樣的統一評價標準。當合并肺轉移時，肺轉移病灶可以用resist標準進行評價，但骨病灶的評價存在困難。這種評價的缺失可能會給索凡替尼在骨病變的療效評價上帶來困難。
陳靜教授贊同了牛教授的觀點，并補充，骨肉瘤進展每個人的評價標準都不一致，目前做臨床試驗評價還是只能用壞死率，索凡替尼可以進行這方面嘗試。
姚偉濤教授認為，索凡替尼突出的適應證是神經內分泌瘤，一些肉瘤亞型有類似的形成機制，這些肉瘤亞型一旦出現耐藥或治療失敗，后面方案非常少，索凡替尼可在這方面做些探索。
朱國培教授認為，肉瘤目前缺少特異位點基因檢測，如果有基因檢測就可以明確三個主要靶點的免疫組化表達如何，有沒有驅動基因，這很重要，因為抗血管生成往往沒有特別精準的靶點，屬于廣譜治療。
朱國培教授提出，結合個人的抗血管藥物用藥經驗，因為索凡替尼具有靶向VEGFR，而VEGFR往往是腫瘤最快的驅動基因靶點，因此化療后的患者，尤其是退縮得比較好但是化療副作用大的患者，可考慮索凡替尼單藥維持，對于進展快的未分化肉瘤患者考慮聯合治療。
嚴望軍教授建議，索凡替尼可以考慮聯合放療。基于嚴望軍教授的建議，朱國培教授補充，臨床試驗設計時也會涉及放療，但藥物治療方面需要比較強的聯合藥物，比如免疫治療，但和免疫治療聯合也需要挑選合適的腫瘤，像未分化肉瘤、過程癌肉瘤這類免疫環境適合的瘤種。
本次會議在熱烈的討論氛圍中順利結束，牛曉輝教授進行了簡要的大會總結，他感謝和黃醫藥關注了臨床中較少見的疾病——骨與軟組織肉瘤，也感謝與會專家結合自身臨床經驗帶來了啟迪和思考。臨床上仍缺乏有效的二線治療，目前開展的研究結果也無法得出一致性結論。
多靶點TKI在機制上具有一定優勢，但其能否用于維持治療，能否持續改善癥狀，我們仍需要繼續探索。不可否認的是，我們還有很長的路要走，有些彎路難以避免，未來都需要領域內多科室專家持續進行經驗交流，為攻克肉瘤，藥企、臨床醫生共同攜手，醫藥結合，上下求索。
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