再次登頂JCO，KEYNOTE-024為國內PD-1抑制劑樹立標桿

圖1 JCO雜志刊登KEYNOTE-024研究五年隨訪數據

在2016年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，KEYNOTE-024研究首次公布研究結果，引起巨大轟動。基于該研究結果，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準帕博利珠單抗單藥一線治療腫瘤高表達PD-L1（TPS≥50%）、且EGFR\ALK突變陰性的轉移性NSCLC的治療，驅動基因陰性NSCLC治療格局獲得顛覆性的改變。同年11月，KEYNOTE-024研究登上《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）^[2]。

“KEYNOTE-024研究最早發現于驅動基因晚期NSCLC中，通過PD-L1這一簡單指標選擇PD-L1 TPS≥50%的人群進行免疫治療，就可以戰勝過去的標準含鉑化療。”廣東省肺癌研究所副所長周清教授日前接受記者采訪表示，“靶向治療改變了驅動基因陽性晚期NSCLC的治療格局，而KEYNOTE-024研究顛覆性打破了驅動基因晚期NSCLC既往以化療為主的治療格局，是肺癌治療史上一個具有里程碑意義的研究。”

2019年，JCO刊登KEYNOTE-024研究隨訪25.2個月OS結果，數據顯示帕博利珠單抗組的中位OS為30.0個月，化療組為14.2個月（HR=0.63; 95% CI：0.47 – 0.86），帕博利珠單抗和化療組3～5級不良事件發生率分別為31.2% 和53.3%^[3]。

2019年世界肺癌大會（WCLC）上，KEYNOTE-024研究公布三年隨訪結果。帕博利珠單抗組和化療組OS分別為26.3和14.2個月，3年生存率分別為43.7%和24.9%^[4]。

關于KEYNOTE-024研究獲得全球頂級醫學期刊持續青睞和國際會議持續關注的原因，周清教授表示：“腫瘤治療的終極目標是讓患者獲得更長、更好的生存。在帕博利珠單抗首次戰勝化療，帶來肺癌治療格局的改變之后，人們非常期望能看到免疫治療更長久的影響。作為業界非常認可的頂級雜志，JCO對KEYNOTE-024研究的OS結果給予了持續的關注。此外，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會、WCLC、ESMO年會這些國際大型學術會議上，KEYNOTE-024不斷更新數據。未來KEYNOTE-024研究可能還會報道更長的生存數據，期待還會為我們帶來更大的驚喜。”

KEYNOTE-001研究是KEYNOTE系列中最早的大型Ⅰ期研究，是KEYNOTE系列研究的起點。2019年，JCO刊登了KEYNOTE-001研究的5年生存率，總人群初治患者的5年生存率為23.2%，PD-L1 TPS≥50%初治人群的5年生存率達到29.6%^[5]，與KEYNOTE-024研究31.9%的5年生存率可謂是交相輝映。

JCO對KEYNOTE-001研究和KEYNOTE-001-024研究5年生存率的持續關注，提示長期生存率將成為評估腫瘤治療療效最重要的指標。對此，周清教授指出：“當一個新的治療模式誕生的時候，在短期內肯定看有效率，長期來說則會回到抗腫瘤治療的根本，就是希望患者能夠長期生存。如果一個研究能夠獲得亮眼的5年生存率，那么一定會受到國際頂級雜志的青睞。”

在KEYNOTE-024研究中，帕博利珠單抗一線單藥治療讓約1/3的患者能夠持續生存超過5年以上，意味著我們距離讓肺癌成為慢性病的目標，又近了一步，期待更多患者從免疫一線治療中獲得長期生存的機會。

KEYNOTE-001和KEYNOTE-024研究證實帕博利珠單抗單藥一線治療可以給患者帶來長期生存獲益，為臨床醫生選擇免疫單藥一線治療方案提供了重要依據。通過PD-L1表達檢測，可以篩選出適合“去化療”的患者，讓部分患者可以既獲得長生存，又可以享有“去化療”帶來的更優質的生活質量。

KEYNOTE-189研究顯示帕博利珠單抗聯合化療一線治療PD-L1 TPS≥50%晚期非鱗NSCLC的3年生存率為43.7% （化療組為30.0%）^[6]，與KEYNOTE-024的三年隨訪數據高度相似。免疫聯合化療相對單純免疫治療的近期有效率更高，但是近期有效率的提高并沒有帶來3年生存率的提高，說明化療的貢獻主要在近期療效，而免疫治療在真正延長生存曲線上做出了更多的貢獻。

“KEYNOTE-024研究不僅在當時改變了肺癌的標準一線治療，后來也在持續改變肺癌長遠的治療格局。在KEYNOTE-024研究之前，驅動基因陰性晚期NSCLC都是在化療的基礎上做加減法，而今天已經變成在免疫治療基礎上做加減法，這就是KEYNOTE-024研究為肺癌治療帶來的最重要的改變。”周清教授如是說道。

從2016年ESMO驚艷亮相，到今年JCO圓滿收官，KEYNOTE-024成為腫瘤免疫治療經典研究。KEYNOTE-024研究徹底改變了驅動基因陰性晚期NSCLC以化療為主的治療格局，并以31.9%的5年生存率讓一線免疫單藥治療的長生存獲益深入人心，讓“去化療”成為可能。作為肺癌治療史上里程碑式的研究，KEYNOTE-024為國內PD-1抑制劑領域研究樹立了標桿，讓長期生存率成為評估抗腫瘤治療療效的最重要指標。期待在KEYNOTE-024研究的引領下，未來更多免疫治療研究為腫瘤患者帶來更長、更好的生存。