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近年來，免疫治療在多個瘤種中取得了令人滿意的成績，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑已成為腫瘤治療的重要手段。恩沃利單抗是我國自主研發的PD-L1抗體，國內臨床II期注冊研究數據顯示[1]，恩沃利單抗單藥（150mg QW給藥）用于103例微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復基因缺陷（dMMR）患者二線以上治療的客觀緩解率（ORR）為42.7%，其中包括了65例結直腸癌患者，ORR達到43.1%。
中位無進展生存期（PFS）為11.1個月，1年總生存（OS）率為74.6%，療效與已獲批的PD-1抑制劑基本相當，體現恩沃利單抗的良好治療價值。為此，醫學界腫瘤頻道特邀恩沃利單抗II期研究分中心鄭州大學第一附屬醫院樊青霞教授、張偉杰教授分享結直腸癌免疫治療的發展以及恩沃利單抗臨床研究的實戰案例。
樊青霞教授：結直腸癌是我國最常見的腫瘤之一，發病率呈逐年上升的態勢。多數患者確診時已至晚期，近20年來，隨著我國多學科綜合診療水平的提高，轉移性結直腸癌的治療取得了一定的進步。
結直腸癌可供選擇的治療藥物不斷增加，精準醫學的發展，包括分子靶向治療等，為更多的結直腸癌患者帶來獲益。轉移性機制上的探索發展迅速，我們的治療理念從單一地打擊腫瘤細胞，轉變為全方位地控制腫瘤的生長，結直腸癌也逐漸進入了多樣化的精準治療的階段。
免疫治療在各個瘤種中遍地開花，取得了不俗的成績。在結直腸癌領域也同樣受到了廣泛的關注，免疫聯合化療、免疫聯合靶向治療、雙免聯合等方案在結直腸癌的圍手術期、一線、二線治療的嘗試令大家看到了新的曙光。研究數據顯示，免疫單藥治療晚期結直腸癌患者的療效有限，隨著腫瘤精準治療時代的到來，對于免疫治療獲益人群的篩選成為了關鍵。
2017年5月24日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療帶有MSI-H/dMMR實體瘤患者的適應證，該適應證覆蓋了結直腸癌、小細胞肺癌、宮頸癌等15個不同部位的惡性腫瘤。這也是FDA批準的首款不依靠腫瘤來源，而是依靠生物標志物進行區分的抗腫瘤藥物，對于精準醫療的進步具有里程碑意義，也標志著人類對腫瘤的認識水平達到了新的階段。
MSI-H/dMMR結直腸癌患者是免疫治療的優勢人群，以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑已經逐漸從后線治療前移到一線治療，獲得了國內外指南的高度認可。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南2021版》將MSI-H和dMMR兩部分人群單獨列出，無論是一線治療，或是二線、三線治療，都推薦使用PD-1抑制劑。
恩沃利單抗是皮下注射的PD-L1抗體，樊青霞教授所在的中心參與了恩沃利單抗的II期臨床研究，樊青霞教授提到：II期研究數據顯示，恩沃利單抗150mg，每周一次，用于MSI-H/dMMR患者，二線以上的治療的ORR為42.7%，中位PFS為11.1個月，1年OS率為74.6%，從該數據中我們可以看到恩沃利單抗良好的治療價值。
此外，由于恩沃利單抗采取的是皮下注射的給藥方式，在常溫下較為穩定，注射部位的限制較少，可輕松地完成給藥，因此大大縮短了給藥的時間。同時，它非常適合不能采取靜脈注射的患者，可提高患者用藥的依從性以及改善患者的生活質量。在將腫瘤作為慢性病，進行長期管理的目標中，恩沃利單抗邁出了關鍵的一步。
隨著我們國家人口的老齡化，老年腫瘤發病率也在逐漸增高。國內報道了一項研究，5個老年疾病臨床研究中心統計分析了28個省市、69萬多的老年住院患者，近10年的有關統計數據顯示，平均年增長率高達了27.48%。
老年惡性腫瘤住院患者排在第一位，隨后是高血壓、缺血性心臟病、糖尿病、腦血管疾病。老年患者是一類特殊的群體，其身體狀況以及對治療的耐受性非常差。隨著年齡增長，器官也在逐漸衰退，同時往往合并了多種疾病。因此在追求療效的同時，我們也應該兼顧患者的安全性、耐受性以及便利性，另外要提高患者的依從性，所以要權衡各方面的因素來制定老年患者的治療方案。
恩沃利單抗不同于其他免疫檢查點抑制劑，它采用了獨特的皮下注射的給藥方式，非常方便快捷，在臨床II期研究中也表現出了良好的安全性，大多數的患者治療相關的不良事件程度比較輕微，僅有16%的患者報告了3~4級的嚴重的不良反應。
為了追求更加便捷的用藥模式，恩沃利單抗的首個人體的I期臨床試驗[2]，在原有的基礎上進行劑量探索，對10例受試者采用300mg恩沃利單抗皮下注射，每4周一次（Q4W）的方式給藥。首次給藥以后，藥物半衰期約為14天，給藥5周期后，藥物的穩態半衰期是23天。
另外，恩沃利單抗在人體中的血藥峰濃度以及曲線下面積也不受注射部位的影響，藥代動力學的模擬結果支持，后續能夠以300 mg Q3W或400 mg Q4W的固定劑量給藥方案，大大提高了用藥的便捷程度。
70歲高齡患者入組恩沃利單抗II期臨床試驗后半年達CR
張偉杰教授分享道：恩沃利單抗II期臨床研究在我們中心一共入組了16例患者，有3例MSI-H的結腸癌的患者達到了臨床完全緩解（cCR），我印象較為深刻的是一位70歲的老年女性，因“結腸癌術后11月、腹壁多發轉移4個月”至我院就診。
該患者2018年4月19日腸鏡檢查診斷為結腸癌，于當月行“腹腔鏡下左半結腸癌根治術”，術后病理示：左半結腸中分化腺癌，累及漿膜下層，可見神經侵犯及脈管內癌栓，自檢手術切緣未見癌累及，淋巴結未見轉移灶。免疫組化結果顯示，Ki-67（+>90%）、MLH1（–）、MSH2（100%+）、MSH6（100%+）、PMS2（–）。
該結果提示，該患者錯配修復基因表達有缺失，建議行BRAF基因檢測。該患者術后自2018年6月起接受奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶方案化療，但在2018年11月份復查CT時發現腹壁及腹腔多發結節，考慮轉移，判定疾病進展，且腹壁及腹腔病灶無法完全切除。后于當地行放化療，療效不佳。
當時我中心正在進行恩沃利單抗II期臨床試驗，該患者的基因檢測結果顯示為MSI-H，于2019年2月通過篩選后該患者入組“恩沃利單抗治療dMMR/MSI-H 晚期結直腸癌及其他晚期實體瘤患者的臨床療效和安全性的多中心II期臨床研究”。
2019年3月起，為患者進行恩沃利單抗150mg，皮下注射，QW治療，2019年5月7日復查CT顯示，病灶顯著縮小，療效評估為部分緩解（PR）。該患者半年后復查CT提示腹壁及腹腔結節幾乎完全消失，療效評估為CRu。
患者在入組后兩年內每2-3個月進行復查，CT結果均顯示患者處于持續CR狀態。用藥期間未出現明顯不良反應，每周進行皮下注射也十分方便，這也說明了恩沃利單抗在MSI-H/dMMR結直腸癌患者中出色的療效和安全性。
張偉杰教授談到：恩沃利單抗使用十分方便，可常溫保存以及皮下注射，同時藥物的不良反應可控，免疫相關性肺炎、免疫相關性結腸炎等發生率相對較小。目前恩沃利單抗正在探索如何將用藥間隔時間延長，我們期待它未來能像胰島素筆一樣方便，患者可以自行居家注射，實現晚期腫瘤患者的自我管理。
樊青霞 教授
鄭州大學第一附屬醫院 教授 主任醫師 博士生導師
國際食管疾病（CSDE)中國分會理事
中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
中國抗癌協會食管癌專業委員會常委
中國女醫師協會臨床腫瘤專業委員會常委
河南省腫瘤防治聯盟主席
河南省抗癌協會常務理事
河南省抗癌協會學術部部長
河南省抗癌協會臨床腫瘤藥物研究專業委員會主任委員
醫學博士、副教授、副主任醫師、碩士生導師
美國約翰霍普金斯大學訪問學者
河南省抗癌協會腫瘤精準診斷與治療專業委員會副主任委員
中國老年學和老年醫學學會腫瘤康復分會委員
河南省抗癌協會食管癌專業委員會常務委員
河南省抗癌協會肉瘤專業委員會常務委員
河南省老年學會腫瘤專業委員會常務委員
河南省抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員
河南省抗癌協會腫瘤臨床藥物研究專業委員會委員
河南省抗癌協會神經內分泌腫瘤專業委員會委員
[1]Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.
[2]Papadopoulos K P, Harb W, Peer C J, et al. First‐in‐Human Phase I Study of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Single‐Domain Anti‐PD‐L1 Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors[J]. The Oncologist, 2021
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