聚焦肺癌罕見靶點，EGFR 20外顯子插入NSCLC相關研究一文理清

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哪些藥物有潛力作為治療選擇？來看看吧！

近年來，隨著“精準醫療”概念的落地，就非小細胞肺癌（NSCLC）的診療而言，臨床醫生對于攜帶罕見突變患者的關注度越來越高，目前NTRK、MET 14號外顯子跳躍突變等亞型的NSCLC患者已經能從對應的靶向治療中顯著獲益，但如今對部分肺癌罕見突變靶點的診療仍處于探索階段。

2021年國際肺癌研究協會（IASLC）世界肺癌大會（WCLC）于2021年9月8日至14日以線上會議的形式舉辦。會議期間香港中文大學的Tony S.K. Mok教授等分享了EGFR 20號外顯子插入（EGFRex20ins）NSCLC的診療相關進展，“醫學界腫瘤頻道”整理如下，以饗讀者。

EGFR突變是NSCLC患者中發生率最高的突變類型，大約28%的NSCLC患者均攜帶EGFR突變^[1]。在EGFR突變的NSCLC患者中，EGFRex20ins亞型的患者占4%-10%左右，發生率僅次于EGFR EX 19 del（46%）和EGFR L858R（38%）^[2]。

圖1：NSCLC中各驅動基因突變發生率及EGFR基因各亞型發生率

EGFRex20ins在很大程度上與其他已知NSCLC驅動基因互斥，其人口統計學模式與EGFR經典突變的分布規律相似——其在女性、非吸煙者、亞洲人中更加常見^[3]。

目前就EGFRex20ins NSCLC的治療而言，國際上獲批的EGFR-TKI在前線治療中展現的抗腫瘤活性均不夠理想：

• 第一代EGFR-TKI：厄洛替尼/吉非替尼（客觀緩解率[ORR]，8%-27%；中位無進展生存期[mPFS]＜3個月）^[3]

• 第二代EGFR-TKI：阿法替尼（ORR，8.7%；mPFS，2.7個月）^[4]

• 第三代EGFR-TKI：奧希替尼80mg（ORR，5%；mPFS，3.6個月）^[5]

并且一項在2020 WCLC進行匯報的真實世界研究顯示，EGFRex20ins的NSCLC患者相比普通EGFR突變（EGFR EX 19 del和EGFR L858R）患者總生存率（OS）和PFS均更低^[6]。

圖2：真實世界研究數據

EGFRex20ins——檢測至關重要

對于攜帶罕見突變的NSCLC而言，驅動基因的及時檢出和進行相應的靶向治療對于患者預后的重要性不言而喻，但由于EGFRex20ins的異質性較高，傳統的PCR檢測方法的漏診率超過50%，因此第二代基因測序（NGS）對于EGFRex20ins的檢出十分重要。2021版美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）NSCLC指南也對NGS檢測的重要性做出了強調^[7]。

在臨床實踐中可能存在患者負擔不起NGS費用或在部分地區NGS可及性較低的情況，對于無法進行NGS的情況，微滴式數字多聚酶鏈式反應（ddPCR）是一種簡單、高效、經濟的替代手段^[8]。

除此之外，由于在臨床實踐中存在組織活檢不可能或效果不佳的情況，因此以循環游離DNA（cfDNA）等為基礎的液體活檢在肺癌驅動基因檢測方面的應用也越來越被重視。

EGFRex20ins——新治療手段

目前含鉑化療仍是EGFRex20ins NSCLC患者最常用的一線治療方案，EGFR-TKI目前主要在二線治療中被使用^[9]。目前研究表明有潛力作為EGFRex20ins NSCLC患者治療選擇的藥物包括Mobocertinib（TAK-788；EGFR/HER2 Exon20ins TKI ）、奧希替尼（第三代EGFR-TKI）、DZD9008（EGFR/HER2 Exon20ins TKI）、Amivantamab（EGFR、MET雙特異性抗體）、波齊替尼 （EGFR/HER2/HER4 TKI）、CLN-081（EGFR廣譜TKI）等^[10,11]。

一項通過3D模型技術探究四種EGFR-TKI（阿法替尼、奧希替尼、Rociletinib、波齊替尼）與EGFRex20ins位點結合效果的研究顯示，EGFRex20ins靶點的藥物結合位點對藥物的大小提出了一定要求，分子較大的藥物很難與EGFRex20ins靶點結合，更小、更靈活的藥物更適合作為EGFRex20ins的潛在治療藥物^[12]。

• 波齊替尼

ZENITH 20研究入組了EGFR/HER2 ex20ins的NSCLC患者，其中EGFR點突變患者被排除。主要研究終點為ORR。

圖3：ZENITH 20研究設計

ZENITH 20研究隊列3（EGFR-TKI初治患者）結果顯示，接受波齊替尼16mg每天一次治療的患者ORR為27.8（95%CI，18.4%-39.1%），疾病控制率（DCR）為86.1%，中位緩解持續時間（mDoR）為6.5個月，mPFS為7.2個月^[13]。

圖4：ZENITH 20研究隊列3數據

• Mobocertinib（TAK-788）

一項I/II期研究探究了Mobocertinib的療效，該研究同樣設置了多個研究隊列，其中最主要的為鉑經治隊列（PPP隊列）和EXCLAIM隊列（拓展隊列）。

圖5：TAK-788相關研究設計

結果顯示，PPP隊列和EXCLAIM隊列獨立評審委員會（IRC）評定的ORR分別為28%（95%CI，20%-37%）和25%（95%CI，17%-35%）。PPP隊列的mDoR為17.5個月（95%CI，7.4個月-20.3個月），mPFS為7.3個月（95%CI，5.5個月-9.2個月），mOS為24.0個月（95%CI，14.6個月-28.8個月）^[14]。

圖6：TAK-788療效數據

• DZD9008

I期WU-Kong研究測試了DZD9008的安全性、耐受性（主要研究終點）和抗腫瘤活性（次要研究終點）。

圖7：WU-Kong研究設計

結果顯示，患者整體的ORR為39.6%，DCR為86.8%。療效-安全性分析顯示，300mg每日一次的劑量療效可觀，但治療相關毒副反應發生率較高；100mg每日一次的劑量初步認定有效且安全性可接受，但仍需更大樣本量的研究證實該結論^[15]。

圖8：WU-Kong研究療效、安全性數據

• Amivantamab

Amivantamab是全人源的EGFR-MET雙特異性抗體，可以通過降解受體、免疫細胞導向、抑制配體結合三種機制抑制EGFR和MET基因。其CHRYSALIS研究在多隊列中探究了不同劑量Amivantamab的療效和安全性。

圖9：CHRYSALIS研究設計

結果顯示，在EGFRex20ins的鉑經治NSCLC患者中，Amivantamab治療的ORR為40%（95%CI，29%-51%），mDoR為11.1個月（95%CI，6.9個月-未達到），mPFS為8.3個月（95%CI，6.5個月-10.9個月），mOS為22.8個月（95%CI，14.6個月-未達到）^[16]。Amivantamab的不良反應與EGFR/MET-TKI相關不良反應一致。

圖10：Amivantamab不良反應數據

• 奧希替尼

奧希替尼的II期研究ECOG ACRIN 5162入組了至少接受過一線治療的EGFRex20ins晚期無癥狀腦轉移NSCLC患者，接受奧希替尼160mg每日一次治療。主要研究終點為ORR，次要研究終點為安全性、PFS、OS。

圖11：ECOG ACRIN 5162研究設計

盡管既往研究顯示，劑量為80mg每日一次的奧希替尼治療效果不佳（ORR，5%；mPFS，3.6個月）^[5]，但本次劑量為160mg每日一次奧希替尼治療的結果顯示，患者整體的ORR為24%，DCR為82%，mPFS為9.6個月（95%CI，4.1%-10.7%），mDoR未達到（95%CI，4.7個月-未達到）^[17]。

此外值得注意的是，盡管本研究中奧希替尼的劑量為160mg，但本研究中奧希替尼治療相關的≥3級不良反應發生率相對較低（見下圖）。

圖12：奧希替尼安全性數據

Tony S.K. Mok教授最后總結到：“總體而言，目前的早期研究已經就可能的EGFRex20ins靶向治療方案提供了指引（見下圖），但真正的臨床應用還需要更多的循證醫學證據支持^[18]。”

圖13：EGFRex20ins靶向治療藥物匯總

參考文獻

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[5]. SVan Veggel B et al. Lung Cancer. 2020 Mar;141:9-13.

[6]. Girard N. WCLC 2020. Abstract MA04.07.

[7]. NCCN Guidelines. Non-small Cell Lung Cancer. V5.2021. Issued 6/15/2021.

[8]. Mok TS, et al. WCLC 2021.

[9]. Girard N. WCLC 2020. Abstract MA04.07.

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[13]. Le X, et al. AACR 2021. Abstract 5176.

[14]. Ramalingam SS, et al. ASCO 2021. Abstract 9014.

[15]. Yang. ASCO 2021. Abstract 9008.

[16]. Park K, et al. J Clin Oncol. 2021;JCO2100662.

[17]. Piotrowska Z, et al. J Clin Oncol. 2020;38(Suppl): Abstract 9513.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點