研究顯示80%的不吸煙肺癌患者具有可靶向突變,更易走上靶向快車道

肺癌的免疫治療中，存在一個“吸煙者悖論”——吸煙容易得肺癌，但吸煙的肺癌患者往往免疫治療的效果更好。

這樣下來，不吸煙的肺癌患者看起來就很慘。你想，吸煙者得肺癌多少是自己“作”出來的，而不吸煙的人得肺癌卻很“無辜”。但免疫治療里反倒是不吸煙的無辜患者療效較差。

其實，不吸煙的肺癌患者并不慘，雖然他們免疫治療效果較差，但卻更適合靶向治療。華盛頓大學的Ramaswamy Govindan分析160位不吸煙肺癌患者的腫瘤樣本發現，其中78%~92%都具有臨床可操作的驅動突變，有靶向藥可用[1]。相比之下，吸煙的肺癌患者中這一比例不到一半。

肺癌是跟吸煙關系很大的一類癌癥，大多數肺癌患者都有吸煙史，大多數的肺癌治療方案也是根據吸煙的肺癌患者開發，在吸煙的肺癌患者身上進行試驗的。

然而在不同地區，也會有10%~40%不等的肺癌患者從不吸煙[2]。相比于吸煙的肺癌患者，不吸煙的肺癌患者中女性占比明顯更高，年齡也更為年輕，人口統計學特征明顯不同。

那不吸煙的肺癌患者，病理特征是否也會和吸煙的肺癌患者不同？更關鍵的是，在吸煙的肺癌患者上試驗出來的治療方法，又是否適用于這些不吸煙的患者呢？

為了解決這一問題，Govindan等人分析了在自己醫院就診的84例，以及來自CPTAC隊列和TCGA隊列的36例和40例不吸煙肺癌患者腫瘤樣本測序數據，并與299例吸煙肺癌患者的數據進行了對比。

分析顯示，吸煙的肺癌患者腫瘤中，基因突變的頻率明顯更高。不吸煙的肺癌患者腫瘤突變負荷以不同的數據來源大約在1.25~1.95/Mb之間，而吸煙的肺癌大約在10/Mb左右，顯著高于不吸煙的患者。突變多了，產生的新抗原也會更多，這也是吸煙的肺癌患者免疫治療效果更好的原因。

在不吸煙的肺癌患者中，51%具有EGFR突變，是不吸煙肺癌患者中最常見的腫瘤驅動突變。另外，CTNNB1、SETD2、MET和RB1等驅動突變也多見于不吸煙的患者，而KRAS、TP53、STK11、NF1、BRAF和KEAP1則多見于吸煙的患者。

不吸煙肺癌患者中的突變比例

總體來說，在研究者自己醫院、CPTAC隊列和TCGA隊列中的不吸煙肺癌患者，分別有81%、78%和92%具有臨床可操作的突變，而在吸煙的肺癌患者中只有49.5%具有臨床可操作的突變。

鑒于肺癌患者經常進行的細針穿刺活檢無法獲得足夠的樣本進行測序，沒有吸煙史的肺癌患者可能最好要換一種活檢方法，獲取更多的腫瘤樣本，以便進行測序，確定靶向治療方案。

論文作者Govindan也表示：“我們的研究強調為不吸煙的肺癌患者進行高質量的活檢和臨床基因組測試，以確定他們的最佳靶向治療方案。”

此外，研究人員還分析了不吸煙肺癌患者患癌的可能原因：

• 6.9%不吸煙肺癌患者的正常組織具有癌癥易感基因，可能在遺傳上就是癌癥高危人群；
• 5.9%顯示出吸煙相關的突變特征，可能與二手煙等環境致癌物有關。

參考文獻：

[1]. Devarakonda S,Li Y, Martins Rodrigues F, et al. Genomic Profiling of Lung Adenocarcinoma inNever-Smokers[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021: JCO. 21.01691.

[2]. Samet J M, Avila-TangE, Boffetta P, et al. Lung cancer in never smokers: clinical epidemiology andenvironmental risk factors[J]. Clinical Cancer Research, 2009, 15(18):5626-5645.

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