陳亞進教授：“可樂”聯合介入有望提升中期肝癌手術切除率

2018年9月，樂衛瑪（侖伐替尼）在國內獲批用于未經系統藥物治療的不可切除肝細胞癌（HCC），成為自2008年索拉非尼獲批一線治療HCC之后，第二個在國內獲批的肝癌靶向藥物。自2018年以后，樂衛瑪（侖伐替尼）因其相比標準治療更高的抗腫瘤療效而廣泛應用于我國中、晚期肝癌治療的臨床實踐。

同在2018年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會首次公布了侖伐替尼聯合PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（俗稱的“可樂組合” ）一線治療不可切除肝細胞癌的Ib期研究結果，展示了侖伐替尼聯合PD-1單抗的威力；2020年ASCO發布的更新研究結果顯示“可樂組合”的疾病緩解率（ORR）為46%，疾病控制率（DCR）高達88%¹。

在短短的兩年間，“可樂組合”啟動了一場肝癌治療臨床研究和臨床實踐的“革新”，不但推動了針對各類不同 “靶-免”藥物組合的臨床研究，而且讓我國的肝膽外科、肝癌介入科以及腫瘤內科醫生看到了系統治療藥物與肝癌局部治療構建的各類組合方案所能帶來的巨大可能和無限未來。

在這場肝癌治療變革的“洪流”中，處于肝癌治療“最上游”的肝膽外科醫生最先聞風而動，也因此站在了這股潮流的“浪尖”上。

近日，本平臺就這些問題采訪了廣東中山大學孫逸仙紀念醫院肝膽外科主任兼南院區管委會主任陳亞進教授。

陳亞進教授： 在我國，肝癌治療仍然以外科手術為主要治療手段。隨著肝癌手術技術以及圍手術期管理的進步，手術安全性和術后療效得到顯著提升。當前，早期肝癌手術切除后的五年生存率可達到70%。然而，我國早期肝癌發現率不足30%，70%-80%的肝癌在發現時已處于中、晚期，或喪失了手術切除的機會，或者即使能被手術切除，但因為已出現血管侵犯，比如合并門靜脈癌栓，所以術后復發率很高。我國中、晚期肝癌的五年生存率不足20%。

因此，我國肝癌治療首先要從早發現、早診斷肝癌開始，以確保肝癌可以被手術。其次，在初診的中晚期肝癌患者中，需要提升可手術切除人群的比例，讓不可切除肝癌降期，從而獲得根治性手術切除的機會；而對于具有高危復發風險可手術肝癌，需在術前通過治療來降低術后復發風險。

陳亞進教授：在2008年之后的十年間，我國僅有索拉非尼一個靶向藥物獲批一線治療不可切除肝細胞癌，而在2018年之后，“可樂“組合等靶向和免疫的聯合治療方案則帶來了前所未有的肝癌腫瘤客觀緩解率和控制率，ORR可達到30%到40%，這在幾年前是不可想象的。

這些系統藥物組合方案不但延長了不可切除中晚期肝癌患者的生存期，而且也有望提升中晚期肝癌根治性手術切除率，并且降低具有高危復發風險患者的術后復發率。

更為重要的是，當這些系統藥物的組合方案與肝癌局部治療手段聯合時，ORR可以得到進一步的提高，這將是肝癌治療變革的一個核心驅動力，也是2021年肝癌綜合治療的一個“主旋律“。

陳亞進教授：樂衛瑪侖伐替尼的REFLECT III期臨床研究結果顯示，其治療中國肝癌患者、HBV相關肝癌的ORR達到21.5%²，相比索拉非尼8.3%的ORR是一個巨大的飛躍。這是目前在所有肝癌靶向藥物治療中ORR最高的一個，與PD-1單抗單藥治療肝細胞癌的ORR不相上下。

2020年ASCO會議上報道的“可樂”組合的ORR是46%， 而且有11%的完全緩解（CR）。侖伐替尼與其它PD-1的組合也帶來了較高的ORR。

而且，侖伐替尼和PD-1單抗在分子生物學上所發生協同作用的分子生物學機制也已被中國學者發現和論證，并于今年發表于國際頂級肝臟病學雜志《Hepatology》³。

陳亞進教授：對于不可手術切除的肝細胞癌患者，除了全身系統治療，介入治療也是一個主要的選擇。介入治療包括TACE和HAIC，其中TACE是當前在臨床實踐中最常用的非手術肝癌治療手段。但是對于腫瘤直徑超過7cm的“大肝癌”，TACE治療效果并不佳，而我國初診中晚期肝癌的平均腫瘤直徑超過10 cm。

近幾年，多項由中國專家牽頭開展的臨床研究顯示了采用FOLFOX化療方案的HAIC治療中晚期“大肝癌“可帶來相比TACE更高的ORR和轉化切除率，顯示了其應用于肝癌轉化降期的巨大潛力。

2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會公布的一項我國多中心、隨機對照、開放標簽的臨床研究結果顯示，針對初始不可切除、腫瘤最大直徑≥7cm、無大血管侵犯或肝外擴散的成年（≥18歲）原發性HCC患者， HAIC（FOLFOX）方案的ORR（RECIST）和轉化切除率分別為46%和24%，高于TACE治療的18%和12%⁴。因此，HAIC與免疫和靶向治療的聯合也已成為臨床探索熱點。

陳亞進教授：化療可以改變腫瘤的免疫微環境，因此可以強化免疫治療的作用；而具有抗血管生成的靶向治療也可以改變腫瘤的異常血管狀態，促進免疫治療的療效，因此這三者聯合具有一個相互促進和疊加的作用。

在我們單位，對于合并有脈管癌栓，或腫瘤播散比較廣泛的，以及多發性腫瘤，HAIC聯合免疫和靶向藥物治療目前是標準方案，也是標準的轉化治療方案。

從去年（2020年）到今年，我們針對多例非常晚期的HCC患者，其中不少合并門靜脈癌栓，使用了HAIC聯合“可樂”組合方案，基本達到了影像學上緩解，最后實現手術切除。當前還有不少獲得部分緩解（PR），正在等待轉化切除的病例也有不少。

陳亞進教授：首先是先做局部治療，然后聯合靶向和免疫治療。但是，靶向和免疫是序貫還是聯合要看耐受性以及毒副作用，因為免疫和靶向治療藥物同樣存在肝功能損害的問題，比如免疫性肝炎等。

所以，在治療的過程中要觀察病人的肝功能變化，如果肝臟能夠耐受，副作用不大，可以三種治療一起上。但如果在治療過程中，出現了肝臟損害，那么我們可以進行序貫治療，即先靶向聯合HAIC，如果毒副作用不大，患者可以耐受，再聯合免疫。

陳亞進教授：轉化治療后最佳的手術時機仍在探索中，目前轉化治療手術率大約在30%左右，要結合腫瘤負荷降低的程度、速度、持續時間以及剩余肝臟的體積和功能來決定。我們的經驗是至少進行局部聯合系統治療4個周期，再進行評價，進入緩解穩定期的時間大約3-6個月，進入穩定期往往是開始制定手術計劃的窗口期，達不到轉化目標的病例需要更改方案或進入維持治療階段。

陳亞進教授：雖然HAIC等肝癌局部治療與“可樂“等靶向聯合免疫治療方案展示了巨大的臨床應用價值，但受限于這些藥物價格的原因，其受眾面還是比較窄的。雖然很多國內肝癌患者按照這種模式治療可能會獲得較好的遠期生存希望，但是往往由于經濟原因而無法承擔免疫聯合靶向藥物的治療，若再聯合局部治療則費用更昂貴。

所以，今年3月1日，國家把經過臨床驗證檢驗的系統治療藥物納入了國家醫保目錄，這對很多貧困的病患是一個巨大的利好消息，因為它消除了腫瘤治療過程中由于經濟問題而選擇困難的情況，這是非常有意義的。

一旦解決了患者的醫藥經濟負擔問題，這些創新治療方案的臨床普及率就得到提高，這將為我們帶來更多的真實世界治療數據，可用于驗證各類組合治療方案的合理性，并發現它們的問題，從而進一步提高現有治療方案的療效，甚至還可以助力發掘更高效的組合治療方案。

所以，2021年，當新的醫保報銷目錄啟用后，樂衛瑪侖伐替尼等系統治療藥物將為我國的肝癌治療醫生和患者帶來更多的期盼。