“鉆石”突變ALK又有新藥啦！第四代靶向藥震撼登場

在非小細胞肺癌中，大約3~13%的非小細胞肺癌患者出現ALK重排，化療的客觀緩解率僅為45%，這意味化療僅對不到一半的患者起效。

十年前，第一款針對ALK重排的抑制劑克唑替尼問世，將客觀緩解率提升至74%，為患者顯著增加了治療機會。在不到十年的時間里，非小細胞肺癌的ALK突變已經從一個幾乎不了解的領域發展越來越清晰，盡管針對這一靶點的藥物不如EGFR等靶點的靶向藥物數量多，但整體來說，療效都十分驚艷。

ALK陽性的患者是幸運的，因為針對ALK的靶向藥有效率超高，副作用不大，一不注意腫瘤就給“吃沒了”，ALK突變也因此被稱為“鉆石突變”。

ALK基因名片

全稱：間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK)

占比：占所有非小細胞肺癌診斷的3%至7%

突變原因：主要是EML4 和 ALK 兩個基因分別位于人類 2 號染色體的 p21 和 p23 上。這兩個基因片段的倒位融合能夠使得組織表達新的融合蛋白 EML4-ALK，這種融合基因能導致腫瘤的發生。

特點：

• 它更容易出現在既往少量 / 無吸煙史和年輕的患者身上；
• 其病理類型常常是腺癌，更具體而言是腺泡癌和印戒細胞癌；
• 約 33% 非 EGFR 和 KRAS 突變的 NSCLC 患者會出現 EML4-ALK 突變；
• EML4-ALK 突變有很強的排他性，即當它突變時，其他驅動基因往往不會發生變異。

FDA批準的5款ALK突變靶向藥

目前已獲批的五款ALK-TKI藥物中，最早獲批的克唑替尼能將ALK陽性非小細胞肺癌患者的中位無進展生存期延長近5個月，布加替尼治療的中位無進展生存期達到13.8個月，賽瑞替尼達到16.6個月，阿來替尼更是達到了驚人的34.8個月，成為ALK重排NSCLC一線治療的首選藥物！因此，對于未接受過治療的ALK陽性非小細胞肺癌患者，艾樂替尼（阿來替尼Alectinib）被認為是最合適的一線治療，如果出現不耐受，包括3/4級皮疹和血小板異常。可以更換為布加替尼。

針對肺癌ALK突變，五大新藥橫空出世

目前，我們在臨床試驗網站上查到ALK共有136項臨床試驗，其中93項是開放性的。在這些新藥的臨床研究中，已經有多款新型藥物已經公布了卓越的臨床試驗數據，非常值得振奮和期待。

01

疾病控制率100%！國產二代ALK抑制劑復瑞替尼抗癌效果強勁

藥品名稱：丁二酸復瑞替尼（SAF-189s）

作用靶點：ALK/ROS1突變

研發公司：復創醫藥

藥物介紹：SAF-189s是第二代ALK/ROS1的抑制劑，具有強大的入腦活性。

臨床數據：

臨床前研究表明，SAF-189s能夠明顯抑制ALK激酶活性，在ALK陽性肺癌、淋巴瘤中，顯示了極強的體內抗腫瘤活性。

在一項 I/II 期研究中顯示DCR（疾病控制率）達到了100%，ORR(客觀緩解率)達到了81.8%。而對于出現腦轉移的患者，ORR也能達到83.3%，副作用安全可控。

02

新一代ALK抑制劑恩沙替尼獲批上市

藥品名稱：恩沙替尼（商品名：貝美納）

作用靶點：ALK

研發公司：貝達藥業

藥物介紹：恩沙替尼是貝達藥業自主研發的一種新型強效、高選擇性的新一代ALK抑制劑，2020年11月在國內上市，用于接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

臨床數據：

一項 “評價鹽酸恩沙替尼（X-396）膠囊治療克唑替尼耐藥的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌患者療效和安全性的II期單臂、多中心臨床研究”的更新數據顯示，接受鹽酸恩沙替尼治療的患者ORR為52.6%，疾病控制率為87.8%，中位PFS為11.2個月，顱內ORR為71.4%，顱內病灶控制率達95.2%。

03

“國藥之光”！CT-707為ALK+患者帶來新希望

藥品名稱：CT-707

作用靶點：ALK

研發公司：首藥控股

藥物介紹：CT-707是全新結構的二代ALK抑制劑。CT-707的目標人群是ALK陽性的非小細胞肺癌患者，包括初治患者及克唑替尼耐藥和治療不耐受的患者。

臨床數據：

CT-707的Ⅰ期臨床試驗在北京協和醫院進行，共招募13例患者，其結果顯示，對于初治患者，450 mg劑量組患者客觀緩解率達到87.5%，疾病控制率高達100%！

對于克唑替尼耐藥的患者，300 mg劑量組患者的整體緩解率達到83.3%，疾病控制率同樣高達100%！與同類ALK抑制劑相比，安全性更好。

04

第四代強效ALK抑制劑TPX-0131橫空出世

藥品名稱：TPX-0131

作用靶點：G1202R，L1196M/G1202R

研發公司：TurningPoint

藥物介紹：第四代ALK抑制劑。可克服多種ALK耐藥突變，尤其是SFM G1202R和復合突變L1196M/G1202R。

臨床數據：

臨床前試驗顯示TPX-0131 對抗 G1202R 的效力是勞拉替尼的 100 倍以上。目前正在ALK+ 晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的 1/2 期 FORGE-1 臨床試驗中進行評估(NCT04849273) 。

05

第四代ALK抑制劑NUV-655即將進入人體試驗

藥品名稱：NUV-655

作用靶點：G1202R ，G1202R/L1196M ，G1202R/G1269A 和G1202R/L1198F

研發公司：Nuvalent 公司

藥物介紹：NUV-655是第四代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑。這種新型的腦滲透性 ALK 選擇性抑制劑可以克服目前可用療法局限性。NVL-655 旨在在對第一代、第二代和第三代 ALK 抑制劑產生耐藥性的腫瘤中保持活性，包括具有溶劑前沿 G1202R 突變或復合突變 G1202R / L1196M（“GRLM”）、G1202R / G1269A（“GRGA”）或 G1202R/L1198F（“GRLF”）。NVL-655計劃于2022年上半年進入臨床。

臨床數據：

細胞試驗表明，NUV-655能有效抑制EML4-ALK V1或V3的人細胞系和Ba/F3細胞。同時，對G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F突變都高度敏感。動物研究中，NUV-655每日兩次口服1.5mg/kg治療，可使G1202R/L1196M突變的小鼠皮下移植瘤明顯縮小。而洛拉替尼（每日兩次口服10mg/kg，近似于人體劑量100mg，每日一次）治療只能起到一定的抑制作用，小鼠腫瘤仍然增長。

除此之外，TQ-B3101，TPX-0005,恩曲替尼等多靶點抑制劑也在ALK+肺癌中顯示出治療潛力，我們期待更多的臨床數據出爐！也希望廣大的肺癌病友們能夠靠著這些一代代的靶向藥活過一個又一個五年！

ALK+肺癌最新臨床招募信息

01

復瑞替尼

藥品名稱：丁二酸復瑞替尼（SAF-189s）

作用靶點：ALK/ROS1突變

研發公司：復創醫藥

藥物介紹：SAF-189s是第二代ALK/ROS1的抑制劑，具有強大的入腦活性。

適應癥：二線治療ALK突變陽性肺癌

招募信息（部分）：　

1、年齡≥18歲，男性或女性;

2、ECOG評分0~1分，預期壽命≥3個月;

3、標準治療失敗的ALK+非小細胞肺癌

02

CT707

藥品名稱：CT-707

作用靶點：ALK

研發公司：首藥控股

藥物介紹：CT-707是全新結構的二代ALK抑制劑。CT-707的目標人群是ALK陽性的非小細胞肺癌患者，包括初治患者及克唑替尼耐藥和治療不耐受的患者。有效率83.3%！創新型二代ALK抑制劑CT-707臨床招募中！

適應癥：二線治療ALK突變陽性肺癌

招募信息（部分）：　

1、年齡：18~75，男性或女性;

2、ECOG評分0~1分，預期壽命≥3個月;

3、克唑替尼耐藥后的ALK+非小細胞肺癌患者

隨著醫學的發展，我們離”治愈“的那一步會越來越近，大家一定要堅定信心，在權威正規的治療方案后，結合近年來最新的抗癌技術綜合治療，并采取積極的措施預防癌癥的復發和轉移，才能提高五年生存率，戰勝癌癥。最后祝大家都能成功跨過一個又一個五年！

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